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Antioxidantien helfen bei der Metastasierung von Krebs

Антиоксиданты помогают раку метастазировать
Brustkrebszelle. (Photo Visuals Unlimited / Corbis.)

Diabetes-Medikamente, die den oxidativen Stress reduzieren und dadurch die Metastasierung von Krebstumoren vorantreiben.

Es ist bekannt, dass Sauerstoffradikale - die sogenannten Spezialmoleküle, zu denen Sauerstoff gehört und die aufgrund eines ungepaarten Elektrons eine sehr hohe oxidative Aktivität aufweisen - die DNA stark schädigen können.

Wenn es viele solcher Radikale gibt, entsteht oxidativer Stress, und die Zelle kann entweder nur an Mutationen sterben oder beispielsweise einen krebsartigen Tumor hervorrufen. Hochaktive Sauerstoffoxidationsmittel fallen als Nebenprodukt einiger wichtiger zellulärer Prozesse an, sodass Lebewesen im Laufe der Evolution die Werkzeuge hatten, um sie zu neutralisieren.

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Lungenkrebszellen im Lymphknoten. (Foto von NCI / PHANIE / phanie / Phanie Sarl / Corbis.)

Eingebaute Antioxidationsschutzsysteme können das Problem jedoch möglicherweise nicht bewältigen - und dann können sie durch den Verzehr eines Antioxidationsmittels unterstützt werden.

Schließlich ist bei Krebszellen, da sie bereits aufgetreten sind, oxidativer Stress überhaupt nicht erforderlich. Wenn ein Krebs die DNA verdirbt, egal wie bösartig der Tumor ist, stirbt er trotzdem - in der Tat tut die Masse der Krebsmedikamente genau das, was Mutationen in der DNA der Tumorzellen verursacht. Dann stellt sich heraus, dass Antioxidantien an der Hand von Krebs spielen und seine Gene vor Schäden bewahren. Es war diese Logik in der Argumentation von James Watson (wir erinnern uns an einen der legendären Autoren des doppelsträngigen DNA-Modells), mit dem er 2013 öffentlich sprach, was die breite Öffentlichkeit in Bezug auf Populärwissenschaft und einfach nur populäre Veröffentlichungen in Verlegenheit brachte. Für die Spezialisten in Watsons Worten gab es jedoch nichts Unerwartetes: Als die breite Öffentlichkeit zu den Onkologen stürzte, um Kommentare zu erhalten, zuckten sie mit den Schultern: Sie sagen, wir sind uns der Mehrdeutigkeit von Antioxidantien seit langem bewusst. Ein Beispiel: 1994 stellte sich als Ergebnis einer groß angelegten Studie, an der mehr als 29.000 männliche Raucher teilnahmen, heraus, dass Krebs bei denen, die antioxidative Beta-Carotin-Pillen einnahmen, häufiger auftrat. Im Allgemeinen wurden die Vorteile von Antioxidantien in klinischen Studien und in Tierversuchen wiederholt getestet, aber die Ergebnisse waren oft nicht wie erwartet. Im selben Jahr erschien im Journal der American Medical Association ein Artikel, der besagt, dass Vitamin E, Beta-Carotin und große Dosen Vitamin A die Wahrscheinlichkeit eines vorzeitigen Todes erhöhen können, unabhängig davon, ob Sie gesund oder krank sind. Jemand mit einer chronischen Krankheit.

Solche Arbeiten häuften sich allmählich an, aber sie bestanden alle aus den Ergebnissen medizinischer und statistischer Analysen, die nichts über die Mechanismen der negativen Wirkung von Antioxidantien aussagten. Die molekularen „mechanistischen“ Arbeiten ließen jedoch nicht lange auf sich warten: 2014 berichteten Forscher der Universität Göteborg auf den Seiten der Science Translational Medicine, dass Antioxidantien den Gehalt an Sauerstoffradikalen senken und damit das p53-Protein ausschalten, dessen Aufgabe es ist, den Gehalt an Mutationen in der Zelle zu überwachen. Wenn eine Zelle mit einer Entartung in eine bösartige Zelle bedroht ist, löst p53 Apoptose aus, ein Programm der zellulären Selbstzerstörung. Letztes Jahr veröffentlichten dieselben Autoren eine weitere Veröffentlichung zum Thema Melanom - dieser Tumor ist bereits für seine Metastasierungstendenz bekannt, und Antioxidantien verstärken, wie sich herausstellte, auch das Auftreten von Melanommetastasen.

In dem neuen Artikel, der kürzlich in Science Translational Medicine erschien , sprechen wir bereits über mehrere Arten von Tumoren auf einmal. Hongting Zheng und seine Kollegen von der Dritten Militärmedizinischen Universität in Chongqing analysierten die Wirkung mehrerer Antidiabetika auf Krebszellen, darunter einige Insulinanaloga und das bekannte Metformin. Das gemeinsame Merkmal dieser Medikamente war, dass sie Dipeptidylpeptidase-Inhibitoren vom Typ 4 (IDPP-4) und Alpha-Liponsäure-Inhibitoren enthielten. Sowohl Dipeptidylpeptidase-Hemmer als auch Alpha-Liponsäure senken den Blutzucker und helfen, die Insulinresistenz des Gewebes (das Hauptsymptom von Typ-2-Diabetes) zu überwinden.

Es stellte sich heraus, dass Antidiabetika die Migration und Invasion neuer Gewebe metastatischer Zellen stimulieren, die aus Melanomen und Tumoren der Lunge, des Darms, der Brust, der Leber und der Eierstöcke stammen. Wie die Autoren der Arbeit betonen, beschleunigte die Zellteilung nicht, dh Medikamente beschleunigten nur die Ausbreitung von Krebs, nicht jedoch dessen Wachstum (was jedoch nicht einfacher ist). Die meisten Experimente wurden in vitro in Zellkultur und nicht mit einem echten Tumor in einem lebenden Organismus durchgeführt. Bei Leberkrebs und Dickdarmkrebs wurden sie jedoch in Mäuse transplantiert, wonach sie beobachteten, wie sich die Tumorzellen aktiv in gesunden Geweben verteilten.

Aber woher kommen Antioxidantien? Erstens ist Alpha-Liponsäure selbst ein Antioxidans, und zweitens haben weitere Experimente gezeigt, dass Dipeptidylpeptidaseinhibitoren auch den Grad an oxidativem Stress in Krebszellen verringern. Und vor allem war es die antioxidative Wirkung von Medikamenten, die mit Metastasen einherging: Wenn die Tumorzellen den oxidativen Stress spezifisch erhöhten, wanderten sie trotz der Anwesenheit von Antidiabetika mit antioxidativen Eigenschaften nicht mehr aktiv aus dem Primärtumor aus.

Die Forscher versuchten noch tiefer zu graben und kamen schließlich zum Transkriptionsfaktor NRF2. Transkriptionsfaktoren beziehen sich auf spezielle Proteine, die an bestimmte Sequenzen in der DNA binden, die Transkription verstärken oder schwächen - die Synthese einer RNA-Kopie auf einem gewünschten Gen. Durch Transkriptionsfaktoren geht der Löwenanteil der regulatorischen Signale für die genetische Aktivität verloren. Es stellte sich heraus, dass alle Dipeptidylpeptidase-Inhibitoren, die für das Experiment verwendet wurden, den NRF2-Faktor aktivierten. Seine Aktivierung bewirkte, dass sich die Krebszellen absetzten. Als NRF2 künstlich ausgeschaltet wurde, sank die metastasierende Aktivität des Tumors und weniger Proteine, die für die Reise benötigt wurden, traten in seinen Zellen auf. Das heißt, das Ergebnis ist das folgende Schema: Dipeptidylpeptidaseinhibitoren, die in Arzneimitteln gegen Diabetes enthalten sind, wirken aufgrund ihrer antioxidativen Wirkung auf den Transkriptionsfaktor NRF2 und erwecken wiederum metastatische Gene. Eine andere Arzneimittelkomponente, Alpha-Liponsäure, funktioniert nach Ansicht der Forscher auf die gleiche Weise.

Es ist merkwürdig, dass es über NRF2 bekannt ist, dass seine Aktivität unter der Wirkung von onkogenen Proteinen zunimmt und dass Krebszellen es zum Löschen von oxidativem Stress benötigen - das heißt, NRF2 aktiviert anscheinend nicht nur Migrationsgene, sondern auch Antioxidationsmittel.

Hierbei ist zu betonen, dass solche Medikamente, die Metastasen stimulieren, keinen Krebs verursachen. Und hier können Sie sich an die Arbeit von Forschern der McGill University erinnern, die 2012 einen Artikel in Cancer Prevention Research veröffentlicht haben, in dem sie sagten, dass das Antidiabetikum Metformin das Auftreten von Tumoren verhindert - und sie verhindert, weil es oxidativen Stress reduziert. Das heißt, während es keinen Krebs gibt, bewirkt das Antioxidans, dass es nicht mehr anhält, aber sobald die Krebszelle erscheint, ändert sich der Effekt in das Gegenteil.

Wie auch immer, wenn Sie bedenken, dass Diabetes und bösartige Tumoren häufig zusammen auftreten, gibt es ein Problem bei der Auswahl der richtigen Therapie. Hier brauchen wir natürlich zusätzliche Studien, einschließlich klinischer Studien, in denen untersucht wird, wie schädlich die Wirkung aller oben genannten Arzneimittel von der Dosis abhängt. Vielleicht gibt es kein Problem, wenn sich herausstellt, dass die antidiabetischen Eigenschaften von Arzneimitteln bei niedrigeren Dosen auftreten. als die Fähigkeit, den Tumor zur Metastasierung zu treiben.

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