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Erfindung
Russische Föderation Patent RU2238083

Die Behandlung von chronischen Ekzemen Haut der Hände

Die Behandlung von chronischen Ekzemen Haut der Hände

Name des Erfinders: Werner Bollag (CH); OTT Fritz (CH)
Der Name des Patentinhabers: Basilea Farmatsoytika AG (CH)
Patentanwalt: Veselitskaya Irina
Korrespondenzanschrift: 101000, Moskau, M.Zlatoustinsky Lane, 10, kv.15 "EVROMARKPAT" pat.pov .. N.N.Pivnitskoy
Startdatum des Patents: 1998.08.18

Die Erfindung bezieht sich auf die Medizin, insbesondere der Immunologie und Dermatologie, und kann für die Behandlung von chronischem Handekzem Haut verwendet werden. Für diese vorgeschlagene Verwendung von 9-cis-Retinsäure oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze oder hydrolysierbare Ester zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der genannten Krankheiten. So Formulierungen für topische und orale Verabreichung verwendet werden kann. Im Gegensatz zu anderen Retinoiden 9-cis-Retinsäure stellt eine hocheffiziente Behandlung von Hautekzemen Hände und Sicherheit dieser Behandlung.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 9-cis - Retinsäure und Derivaten oder Vorstufen davon , zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Immunkrankheiten , vermittelt durch T-Helfer - Typ - 1 - Zellen, sondern auch auf die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Behandlung solcher Erkrankungen.

Trotz intensiver Forschung Retinoide klinisch für die letzten 27 Jahre hat sich gezeigt, dass ihre Verwendung in solchen klinischen Einstellung für die Behandlung von Krankheiten, die durch Immunfaktoren vermittelt geeignet ist. Derzeit gibt es keine Informationen über die Empfindlichkeit von Retinoiden an einer Erkrankung, die mit zellulären Immunität assoziiert vermittelt durch T-Helferzellen vom Typ 1 (Th1) und mit humoralen Immunität assoziierten Krankheiten, vermittelt durch T-Helferzell-Typ 2 (Th2). Die Klassifizierung in Th1 abhängige Krankheiten, wie Autoimmunerkrankungen und andere zellvermittelte Immunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Uveoretinitis, Thyroiditis, Morbus Crohn, insulinabhängigem Diabetes mellitus, Ekzemen, systemischem Lupus erythematosus, a und Abstoßung allogener Organtransplantate und Th2 -abhängige Immunerkrankungen, d.h. Krankheiten, die mit dominanten humoralen oder antikörpervermittelten Faktor, wie allergische Erkrankungen, wie atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, Heuschnupfen und allergische Asthma bronchiale, entspricht der Klassifizierung vorgeschlagen Romagnani et al., Th1 und Th2-Zellen in Health and Disease, Chem. Immunol, Karger, Basel, 63 und str.158-170 187-203 (1996).

Die Erfinder haben zum ersten Mal unerwartet gefunden, dass Retinoid, nämlich 9-cis-Retinsäure und ihre Salze, Ester und metabolischen Vorläufer oder Prodrugs und Metaboliten und von 9-cis-Retinsäure, wie 4-oxo-9-cis Retinsäure, sind wirksam bei der Behandlung von klinischen Zuständen, Th1 - abhängigen Erkrankungen.

Wie hier verwendet, der Begriff "metabolische Vorläufer oder Prodrugs und Metaboliten und von 9-cis-Retinsäure" bezieht sich auf Verbindungen, die in 9-cis-Retinsäure-Metabolismus umgewandelt werden, und es ist insbesondere, es besteht aus 9-cis-Retinal und 9-cis Retinol und pharmazeutisch verträgliche Acetale von 9-cis Retinal und pharmazeutisch annehmbaren hydrolysierbaren Ester von 9-cis-Retinol, und und Metaboliten von 9-cis-Retinsäure, wie 4-oxo-9-cis-Retinsäure Säure oder deren Glukuronide.

Erfindungsgemäß hat es sich, dass die Verabreichung von 9-cis-Retinsäure, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und pharmazeutisch annehmbare hydrolysierbare Ester, 9-cis-Retinal und pharmazeutisch verträgliche Acetale, 9-cis Retinol und pharmazeutisch annehmbaren hydrolysierbaren Ester gefunden wurden, und und Metaboliten von 9-cis-Retinsäure bei der Behandlung von T-Helferzellen-vermittelte Patienten mit Erkrankungen vom Typ 1 (Th1) wirksam.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von 9-cis-Retinsäure, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder ihre pharmazeutisch akzeptablen hydrolysierbaren Ester von 9-cis Retinal oder ein pharmazeutisch annehmbares Acetal oder 9-cis Retinol oder einem pharmazeutisch annehmbaren hydrolysierbaren Ester davon ist, a und Metaboliten von 9-cis-Retinsäure für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Immunkrankheiten, die durch T-Helferzellen-vermittelte Typ 1 (Th1).

Die Erfindung und ein Verfahren des Patienten mit Immunkrankheiten, vermittelt durch T-Helferbehandlungszellen vom Typ 1 (Th1), umfassend das Verabreichen menschlichen Patienten an die eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 9-cis-Retinsäure, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und pharmazeutisch annehmbare hydrolysierbare Ester, 9-cis-Retinal und pharmazeutisch verträgliche Acetalen und 9-cis Retinol und pharmazeutisch annehmbaren hydrolysierbaren Estern und Metaboliten und von 9-cis-Retinsäure wird die Verbindung in einer wirksamen Menge verabreicht, um die Erkrankung zu behandeln.

Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Erkrankung, vermittelt durch T-Helferzelltyp 1 (Th1)" andere als die dominante zelluläre Immunantwort gegen Krankheiten und es ist insbesondere, umfassen Autoimmunerkrankungen und andere zellvermittelte Immunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose , Uveoretinitis, Thyroiditis, Morbus Crohn, insulinabhängigem Diabetes mellitus, Ekzemen, systemischem Lupus erythematosus und allogene Transplantatabstoßung und (z.B. Abstoßung von allogenen Hauttransplantaten, Niere, Herz, Lunge oder Leber). Der Begriff "Ekzem" bezieht sich insbesondere auf Ekzem aufgrund verzögerter Überempfindlichkeits. Der Begriff "Behandlung" oder "Behandeln" schließt präventive und / oder therapeutische Behandlung.

9-cis-Retinsäure und ihre Derivate und metabolischen Vorstufen und Prodrugs und und Metaboliten von 9-cis-Retinsäure bei Verabreichung an Patienten wirksam sind, insbesondere für die Behandlung von durch T-Helfer-Typ 1 (Th1) -Zellen wie rheumatoide vermittelten Erkrankungen Arthritis, multiple Sklerose, Uveoretinitis, Thyroiditis, Morbus Crohn, insulinabhängigem Diabetes mellitus, systemischem Lupus erythematosus, a und Ekzemen, einschließlich verschiedener Klassen von exogenem Ekzem, wie reizende Dermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, tileznaya Ekzeme oder "wässrig" endogenes Ekzeme, wie seborrhoische Dermatitis (und genannt seborrhoische Dermatitis oder mit Läsionen Seborrhoe Dermatitis), kserodermalnaya Ekzem und discoid Ekzeme und Ekzeme an verschiedenen Stellen des Körpers lokalisiert. 9-cis-Retinsäure und ihre Derivate und metabolischen Vorstufen und Prodrugs sind wirksam bei all diesen Immunkrankheiten, die mit einer Steigerung der Th1-Zellen-Aktivität werden irgendwie und Sekretion der verwandten Cytokinen verbunden möglicherweise erhöht, d.h. Interleukin-12, Interleukin-2, U-Interferon und a, b des Tumornekrosefaktors.

Zur Behandlung von Th1-vermittelten Krankheiten außer Ekzeme aktives Mittel, d.h. 9-cis-Retinsäure, ihre pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines pharmazeutisch annehmbaren hydrolysierbaren Ester davon, 9-cis Retinal oder ein pharmazeutisch annehmbares Acetal davon oder 9-cis Retinol oder einem pharmazeutisch annehmbaren hydrolysierbaren Ester davon oder Metaboliten von 9-cis-Retinoesäure verabreicht oral. Wirkstoffe zur Behandlung von Ekzemen verwendet, entweder oral oder topisch. Vorzugsweise wird die Verbindung verabreicht wird als eine Zusammensetzung, die den Wirkstoff enthält, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel kompatibel mit dem Wirkstoff. Jedes herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Träger kann zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung verwendet werden. Wenn das Arzneimittel oral verabreicht wird, im allgemeinen ist es in regelmäßigen Abständen verabreicht, zweckmßigerweise bei Mahlzeiten oder einmal täglich. Es wurde festgestellt, dass diese Verbindung in Dosen wirksam ist, die nicht zeigen oder nur milde Nebenwirkungen, wenn sie oral verabreicht werden oder wenn sie topisch gegeben. Daher ist die orale Verabreichung der aktiven Verbindung im allgemeinen bevorzugt. Jedoch kann die Behandlung von Ekzemen und vorteilhafterweise topisch Anwendung angewendet werden.

Bei der Behandlung von Immun durch T-Helferzellen-vermittelte Krankheiten Typ 1, 9-cis-Retinsäure und ihre Derivate und metabolischen Vorstufen und Prodrugs sowie und seiner Metaboliten bei oraler Verabreichung haben therapeutische Wirksamkeit bei Dosierungen, die keine Nebenwirkungen hervorrufen oder nur solche schwache Nebenwirkungen, wie zum Beispiel trockene Lippen und vorübergehende Kopfschmerzen. Alle derzeit bekannten Retinoide therapeutische Wirkungen in dermatologischen und onkologischen Indikationen aufweisen müssen oral in Dosen verabreicht werden, die gegenüber der toxischen Syndrom charakteristisch Hypervitaminose A, wie beispielsweise Störungen der Haut und der Schleimhäute gehör mehr oder weniger ausgeprägte Nebenwirkungen induzieren, Muskel-Skelett-und neurologischen Erkrankungen, insbesondere Kopfschmerzen. Darüber hinaus verursachen sie eine nachweisbare Laboranomalien, wie erhöhte Transaminasen (ALAT (Alanin-Aminotransferase), ASAT (Aspartat-Aminotransferase)), erhöhte alkalische Phosphatase und ein höheres Maß an Triglyceride und des Cholesterins und. Im Gegensatz dazu ist die Tagesdosen von 9-cis-Retinsäure, ihre Derivate und metabolischen Vorläufern und Prodrugs und Metaboliten von 9-cis-Retinsäure (typischerweise 20 bis 60 mg) therapeutisch wirksam gegen Immun durch T-Helferzellen-vermittelte Krankheiten Typ 1, produzieren nur sehr geringe Nebenwirkungen, wie zum Beispiel trockene Lippen und vorübergehende Kopfschmerzen, und verursachen alle anderen toxischen Anzeichen und Symptome charakteristisch für Hypervitaminose ein Syndrom, einschließlich der Laborwertveränderungen erkannt Bedingungen.

Es ist zu beachten, daß die gleichen niedrigen Tagesdosen von 9-cis-Retinsäure nicht eine therapeutische Wirkung auf nicht-malignen Erkrankungen der Haut haben, wie Akne, Psoriasis, Ichthyosis lamellar, Darier-Krankheit und Lichen planus. Im allgemeinen wurde festgestellt, dass die sehr gut verträglich niedrigen Tagesdosen von 20 bis 60 mg 9-cis-Retinsäure (und seine Derivate und metabolischen Vorstufen und Prodrugs) in der Behandlung von Immunkrankheiten, die durch T-Helferzellen vom Typ 1 vermittelten wirksam sind, dann während solche Dosen sind in der Behandlung von nicht-malignen Hauterkrankungen nicht wirksam, wie Akne, Psoriasis und anderen zugehörigen keratinisierend Dermatosen. Im Hinblick auf maligne Hauterkrankungen und soliden Tumoren von anderen Organen, auch hohe orale Tagesdosen von 9-cis-Retinsäure von bis zu 300 mg, zu schweren Nebenwirkungen gekennzeichnet Induzieren führte nicht zu einem signifikanten Rückgang von Tumoren.

Bei der Behandlung von Immunkrankheiten, vermittelt durch T hellernymi Zelltyp 1, 9-cis-Retinsäure, ihre pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines pharmazeutisch annehmbaren hydrolysierbaren Ester davon, 9-cis Retinal oder ein pharmazeutisch annehmbares Acetal davon oder 9-cis Retinol oder einem pharmazeutisch annehmbaren hydrolysierbarer Ester davon oder Metaboliten von 9-cis-Retinsäure kann allein oder in Kombination mit anderen Mitteln, wie beispielsweise in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Substanzen wie die topische oder systemische Corticosteroide und andere Immunsuppressiva (Zytostatika, Antimetaboliten, Modifikatoren der biologischen Antwort verwendet werden, z.B. Interferone, Interleukine und andere Cytokine). Wenn sie in Kombination mit anderen Substanzen, 9-cis-Retinsäure, oder Derivate davon, oder metabolische Vorläufer oder Pro-Pharmakon oder seiner Metaboliten verwendet und die andere Substanz allein verabreicht werden kann, oder kann vorzugsweise in wirksamen Mengen in eine pharmazeutische Zusammensetzung eingearbeitet werden.

Wie hier verwendet, schließt der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" jedes Salz, für die im Stand der Technik weiß, dass es mit der 9-cis-Retinoesäure verabreicht werden kann, um menschliche Patienten in einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung chemisch kompatibel ist. Es kann jede solche herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Salzes von 9-cis-Retinsäure verwendet werden. Unter den herkömmlichen Salze, die verwendet werden können, sollte erwähnt werden Salze mit Basen, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- oder Magnesiumsalze, und Ammonium- oder Alkylammonium-Salze.

Gemäß der vorliegenden Erfindung, 9-cis-Retinsäure kann in Form von pharmazeutisch akzeptablen hydrolysierbaren Ester verabreicht werden. Jedes pharmazeutisch annehmbare hydrolysierbare Ester können in den Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung verwendet werden. Zu den bevorzugten Estern sollte aromatische Ester wie Benzyl- Ester genannt werden, bei dem die Benzylgruppe unsubstituiert oder substituiert sein kann (Niederalkyl.) Alkyl, Halogen, Nitro, Thio oder Thio substituiert ist, oder (Niederalkyl.) Alkylester, z.B. Ethyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl Ester oder 9-fluorenilmetilovy ether.

Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkyl" Reste mit einer geradkettigen auf Alkyl bezieht, verzweigtkettig oder cyclisch, insbesondere Reste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, Decyl, Dodecyl , Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, usw. Der Ausdruck "(niederes). Alkyl" bedeutet Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält.

Gemäß der vorliegenden Erfindung in einer alternativen Ausführungsform anstelle von 9-cis-Retinsäure in den Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung können metabolische Vorläufer oder Pro-Pharmakon von 9-cis-Retinsäure oder Metaboliten von 9-cis-Retinsäure eingesetzt werden, insbesondere 9-cis-Retinal, 9 cis Retinol, ein pharmazeutisch annehmbares acetal von 9-cis Retinal und pharmazeutisch annehmbaren hydrolysierbaren Ester von 9-cis Retinal und jedes pharmazeutisch verträgliche acetal von 9-cis Retinal und beliebigen pharmazeutisch akzeptablen hydrolysierbaren Ester von 9-cis Retinol oder 4- oxo-9-cis-Retinsäure. Zu den bevorzugten Acetale retinaler sind dialkylacetalen genannt, insbesondere Di (nied. Alkyl), wie das Diethylacetal und Dibenzyl Acetale, wobei die Benzylreste unsubstituiert sind oder (Niederalkyl.) Substituiert sein Alkyl, Halo, Nitro, Thio oder substituiertem Thio. Unter den bevorzugten hydrolysierbaren Ester von 9-cis Retinol sollten Ester mit C1-C20 - Carbonsäuren erwähnt werden, wie beispielsweise C 1 -C 20 Alkansäure und C 1 -C 20 Alkensäuren; Besonders bevorzugte Ester sind Ester von Carbonsäuren, die eine Carbonsäureeinheit enthalten, eine gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen, wie Acetat, Stearat oder Palmitat ist.

Die vorgenannte 9-cis-Retinsäure und ihre Salze, ihre Ester und ihre metabolischen Vorläufer oder Prodrugs sowie und seine Metaboliten sind insbesondere bei der pharmazeutisch verträglichen Form für die orale Verabreichung oder topische Anwendung. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten die Verbindung in Verbindung mit einem verträglichen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Sie können jede herkömmliche Träger verwendet werden. Die Träger sein können organische oder anorganische inerte Trägermaterial, geeignet zur oralen Verabreichung. Geeignete Träger schließen Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. Pharmazeutisch wirksame Präparate können andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Ferner wird gemäß der akzeptierten Praxis der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden Zusatzstoffe, wie Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Puffer usw.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in jeder herkömmlichen Form, einschließlich unter anderem (a) einer festen Form für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln (z.B. Gelatinekapseln mit einer festen oder flüssigen beschichtet), Pillen, Sachets, Pulver, Granulate und dergleichen formuliert werden. p., und (b) Zubereitungen für topische Verabreichungen wie Lösungen, Suspensionen, Salben, Cremes, Gele, mikronisierte Pulver, Aerosole usw. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können sterilisiert sein und / oder können Adjuvantien, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes und / oder Puffer enthalten.

Für die topische Anwendung auf der Haut oder Schleimhaut das vorstehend erwähnte Derivat wird vorzugsweise als Salben, Tinkturen, Cremes, Gele, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen, Shampoos, Haarseifen, Duftstoffe und dergleichen zubereitet Tatsächlich können gemäß der vorliegenden Erfindung jede herkömmliche Zusammensetzung verwendet werden. Zur Verwendung mit den bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens wird eine Zusammensetzung, die ein Agens der vorliegenden Erfindung umfasst, hat die Form einer Salbe, Creme oder Lotion. Pharmazeutische Zusammensetzung für die topische Anwendung auf der Haut kann durch Mischen des vorstehend genannten Wirkstoffs mit nichttoxischen, therapeutisch inerten, festen oder flüssigen Trägern, die üblicherweise in solchen Zusammensetzungen verwendet werden, hergestellt werden. Diese Zusammensetzungen enthalten gewöhnlich mindestens etwa 0,0005 Gew.%, Vorzugsweise von 0,0005 bis 0,05 und besonders bevorzugt von etwa 0,001 bis 0,01 Gew.% Aktiven Bestandteil (d.h. 9-cis -retinoevoy Säure oder deren Derivat oder dessen Stoffwechselvorläufer oder Pro-Pharmakon oder Metaboliten) bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Da Toxizität und Reizung des Wirkstoffs mit dem Gewebetyp (normal oder erkranktes Gewebe) variieren, auf die sie aufgetragen wird, ist es häufig in Zusammensetzungen für die topische Anwendung in Mengen bis 0,15 Gew up verwendet.% Oder sogar noch höher Mengen. und diese Zusammensetzungen werden vorzugsweise auf die Haut einmal oder zweimal pro Tag aufgetragen. Diese Zusammensetzungen können verwendet werden, abhängig von den Bedürfnissen des Patienten. In Ausführung der vorliegenden Erfindung kann die aktive Substanz in Form einer wässrigen Lösung oder einer Alkohollösung, wie beispielsweise Ethanol eingesetzt werden.

Bei der Herstellung der oben für die topische Verabreichung beschriebenen Zusammensetzungen können Adjuvantien, wie Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Duftstoffe und dergleichen, die in dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung für die topische Anwendung werden häufig verwendet, verwendet werden. Zusätzlich topischen Zusammensetzungen die oben genannte Wirkstoff, übliche Antioxidantien oder Mischungen von herkömmlichen Antioxidantien enthalten, können eingearbeitet werden. Von den herkömmlichen Antioxidantien, die in diesen Zusammensetzungen verwendet werden können, sollte man beachten, N-methyl- -tokoferolamin, Tocopherole, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Ethoxyquin und dergleichen Creme-Basis pharmazeutische Formulierungen, die den Wirkstoff enthalten, und die verwendet werden, gemäß der Erfindung sind wässrige Emulsionen eine Fettsäure Alkohol, halbfesten Erdölkohlenwasserstoff, Ethylenglykol und einen Emulgator.

Zusammensetzungen in Form von Salben des Wirkstoffes der Erfindung enthalten, schließen Mischungen von halbfesten Erdölkohlenwasserstoff mit einer Dispersion der aktiven Verbindung in einem Lösungsmittel. Enthaltend die aktiven Cremezusammensetzung Substanz zur Verwendung gemß der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise Emulsion, bestehend aus der wäßrigen Phase eines Feuchthaltemittels, einem Viskositätsstabilisator und Wasser, einer Ölphase, einer Fettsäure, Alkohol besteht, einem halbfesten Erdölkohlenwasserstoff und einem Emulgator und einer Phase, enthaltend den Wirkstoff dispergiert, in einem wässrigen Stabilisator-Puffer. Die Zusammensetzung für die topische Anwendung Stabilisatoren zugesetzt werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung können beliebige herkömmliche Stabilisatoren verwendet werden. Die Ölphasenkomponente des Fettsäurealkoholfunktion als Stabilisator bildet. Diese Komponenten stellen eine Alkoholfettsäure nach Reduktion von gesättigten Fettsäuren mit langer Kette erhalten, die mindestens etwa 14 Kohlenstoffatomen. Ferner wird gemäß der vorliegenden Erfindung können herkömmliche Parfums und Lotionen, im Allgemeinen in einer Zusammensetzung zur topischen Anwendung auf das Haar bestimmungsgemäßem Gebrauch verwendet werden. Ferner, falls erforderlich, in den Zusammensetzungen für die topische Verwendung in der Erfindung kann herkömmliche Emulgatoren verwendet werden.

Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten, Pillen, Sachets, oder beschichteten Kapseln mit Hart- oder Weichgelatine, Methylcellulose oder einem anderen geeigneten Material leicht im Verdauungstrakt gelöst. Jede Tablette, Pille, Sachet oder Kapsel kann vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 50 mg, stärker bevorzugt von etwa 10 bis etwa 20 mg Wirkstoff. Die Dosen für die orale Verabreichung, die entsprechend wird der vorliegenden Erfindung diskutiert variieren nach den Bedürfnissen des einzelnen Patienten, wie durch den behandelnden Arzt bestimmt. Jedoch in der Regel beträgt die tägliche Dosis von etwa 0,05 mg bis etwa 1,5 mg pro kg Körpergewicht und vorzugsweise von etwa 0,3 mg bis etwa 0,9 mg pro kg Körpergewicht des Patienten. Diese Dosis kann durch den Arzt bestimmt, unter Verwendung einer beliebigen Dosierungsplan verabreicht werden, die mit den Bedürfnissen des Patienten in Übereinstimmung ist.

Tägliche orale Dosen von zwischen etwa 0,05 mg bis etwa 1,5 mg pro kg Körpergewicht und vorzugsweise von etwa 0,3 mg bis etwa 0,9 mg pro kg Körpergewicht werden entweder kontinuierlich oder auf einer intermittierenden Dosierungsschema verabreicht beispielsweise in Form von sich wiederholenden Zyklen, nach denen die Behandlung 3 Tage pro Woche durchgeführt, und erfolgt 4 Tage pro Woche, oder alternativ in Form von Zyklen, nach denen die Behandlung 7 Tage durchgeführt und 7 Tagen wird nicht durchgeführt. Um einen ausreichend hohen Pegel im Plasma aufrechtzuerhalten oder Blut kann notwendig sein, um die gleichzeitige Behandlung Isoenzyms Cytochrom P450-Induktoren verlassen und / oder durch Inhibitoren der Cytochrom-P450-Isoenzyme Zugabe. Scheme Anwendung abhängig von der Art der Th1-vermittelten Immunerkrankungen wie Ekzeme, rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose oder Morbus Crohn, aber auch auf der Stufe der Krankheit, Niveaus von 9-cis-Retinsäure in Blutplasma und die gleichzeitige medikamentöse Behandlung und dem Zustand des Patienten. Die Therapie mit 9-cis-Retinsäure kann als kontinuierliche tägliche Behandlung oder in Form von intermittierenden Anwendung der Regelung, wie oben beschrieben verwendet werden. Therapie mit 9-cis-Retinsäure und kann in Form einer kontinuierlichen Behandlung sein induzierende Behandlung bis zur Remission, gefolgt von der Behandlung der intermittierenden Zeitplan als Erhaltungstherapie.

Behandlung mit 9-cis-Retinsäure kann mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Th1-vermittelten Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose oder Morbus Crohn kombiniert werden. Solche Arzneimittel schließen zum Beispiel Methotrexat, azatioprim, Corticosteroiden, Cyclosporin, Mycophenolat - Mofetil oder Interferone, beispielsweise Interferon - b.

Dosierung für die Behandlung hängt typischerweise von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Krankheitszustand des Individuums. Geeignete Dosierungsformen sind in der Technik bekannt oder können leicht durch gut bekannte Weise hergestellt werden. Formulierungen von Lotionen, Gelen, Cremes, Hartgelatinekapseln oder Weich Dragees und Sachets, die am besten geeignet für die Verwendung sind gemäß der vorliegenden Erfindung oder die leicht nach der obigen Beschreibung hergestellt werden, ist es beispielsweise in US 5.428.071 vorgeschlagen.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Behandlung von eczematoid Bedingungen durchgeführt oral oder topisch.

In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von eczematoid Zustand in einem menschlichen Patienten, der an die Bedingung der oralen Verabreichung oder Verabreichung, an den Patienten 9-cis-Retinsäure in einer Menge, ausreichend, um einen Zustand des Patienten zu behandeln. Das Leiden aktive Form von Neurodermitis-Patienten behandelt werden, die Schwere der Verletzungen durch Ekzeme oder andere Symptome zu reduzieren. In dem Fall, dass zuvor ein Patient Schaden durch die aktive Form von Ekzemen verursacht hatte, die in einem Zustand der Vergebung ist, stellt die Erfindung eine prophylaktische Behandlung Wiederholung der aktiven Manifestationen von Ekzemen zu verhindern hilft. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann jede eczematoid Bedingung beschrieben ist, behandelt. Beispiele für die aktive Phase und Remissionsphase ekzematös Bedingungen, die einer Behandlung zugänglich sind, umfassen akute und chronische Reiz Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Ekzeme oder tileznuyu "wässrig", seborrhoische Ekzeme, Neurodermitis kserodermalnuyu und discoid Ekzem.

9-cis-Retinsäure kann oral in jeder Menge, die wirksam bei der Behandlung von eczematoid Bedingungen verabreicht werden. Zum Beispiel bevorzugte Verwendung von 9-cis-Retinsäure oder seines Vorläufers, basierend auf Verabreichung von etwa 0,3 bis etwa 0,9 mg 9-cis-Retinsäure pro Kilogramm Körpergewicht. Diese Dosis kann nach einem Dosierungsplan durch den Arzt in Übereinstimmung mit den Bedürfnissen des Patienten bestimmt wird, verabreicht werden. In spezifischen Ausführungsformen orale Tagesdosen von etwa 0,3 bis etwa 0,9 mg pro kg Körpergewicht verabreicht, entweder kontinuierlich oder auf einer intermittierenden Dosierungsschema, beispielsweise in Form von sich wiederholenden Zyklen, nach denen die Behandlung 3 Tage pro Woche durchgeführt, und 4 durchgeführt Tage pro Woche, oder alternativ in Form von Zyklen, nach denen die Behandlung 7 Tage durchgeführt und 7 Tagen wird nicht durchgeführt. Therapie mit 9-cis-Retinsäure und kann in Form einer kontinuierlichen Behandlung sein induzierende Behandlung bis zur Remission, gefolgt von der Behandlung der intermittierenden Zeitplan als Erhaltungstherapie.

Zur Behandlung von eczematoid Bedingungen durch die orale Verabreichung von 9-cis-Retinsäure oral letzten Patienten als Zusammensetzung verabreicht, 9-cis-Retinsäure oder einem Vorläufer enthält, die die 9-cis-Retinsäure ergibt, oder in sie umgewandelt wird. Beispiele für geeignete Vorstufen von 9-cis-Retinsäure, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von 9-cis-Retinsäure, hydrolysierbare Ester von 9-cis-Retinsäure, 9-cis Retinal, hydrolysierbare Ester 9-cis Retinal, 9-cis-Retinol und hydrolysierbare Ester von 9-cis-Retinol.

In einer Ausführungsform wird ein Verfahren ekzematöse Bedingungen mit Medikamenten zur oralen Verabreichung zur Behandlung, wobei die Zusammensetzung 9-cis-Retinsäure oder dessen Vorstufe enthält, wird in einer Einheit oralen Dosis. In einer spezifischeren Ausführungsform ist die Standard orale Dosis einer Tablette, Kapsel, Pille oder Sachet 5 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 20 mg 9-cis-Retinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder dessen hydrolysierbare Ester.

Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen jedes Salz chemisch kompatibel mit dem 9-cis-Retinsäure und geeignet zur Verabreichung an menschliche Patienten in einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung. Es kann jede herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Salz von 9-cis-Retinsäure verwendet werden. Unter den herkömmlichen Salze, die verwendet werden können, sollte erwähnt werden Salze mit Basen, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesiumsalze, und Ammonium- oder Alkylammonium-Salze.

Die Zusammensetzungen und Verfahren der pharmazeutisch annehmbaren hydrolysierbaren Ester können erfindungsgemäß verwendet werden. Unter den aromatischen Estern Ethern erwähnt wie Benzyl sein sollte (OBzl) oder substituiertes Benzyl (niederalkyl.) Alkyl, Halogen, Nitro, Thio oder substituiertem Thio, d.h. (Unten). Alkilotiogruppoy (bestehend aus 1-7 Kohlenstoffatomen), aliphatische Ester, wie (niederalkyl.) Alkyl, tert-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl Ester und 9-fluorenmetilovy ether.

In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von ekzematösen Hauterkrankung in einem menschlichen Patienten, bei Bedarf einer solchen Behandlung, die auf die Haut des Patienten berührt topisch Anwendung umfasst, die durch die Bedingung 9-cis-Retinsäure in einer Menge, die wirksam gegen diesen Zustand zu erleichtern . Das Leiden aktive Form von Neurodermitis-Patienten behandelt werden, die Schwere der Verletzungen durch Ekzeme oder andere Symptome zu reduzieren. In dem Fall, dass zuvor ein Patient Schaden durch die aktive Form von Ekzemen verursacht hatte, die in einem Zustand der Vergebung ist, stellt die Erfindung eine prophylaktische Behandlung Wiederholung der aktiven Manifestationen von Ekzemen zu verhindern hilft. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann jede eczematoid Bedingung beschrieben ist, behandelt. Beispiele für die aktive Phase und Remissionsphase ekzematös Bedingungen, die sind reizend Dermatitis behandelt werden können, allergische Kontaktdermatitis, Ekzeme oder tileznuyu "wässrig", seborrhoische Ekzeme, Neurodermitis kserodermalnuyu und discoid Ekzem.

Zur Behandlung von eczematoid Bedingungen in einem Patienten durch topische 9-cis-Retinsäure wird zuletzt durch topische Anwendung in Form einer Zusammensetzung zur topischen Anwendung aufgebracht, um eine Verbindung, die aus 9-cis-Retinsäure und dermatologisch annehmbare Salze davon umfasst, ausgewählt. Bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen für die topische Verabreichung wird die Verbindung, ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder pharmazeutisch annehmbarer Ester davon mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger für die topische Anwendung gemischt. Jedes herkömmliche Träger kann gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Diese topischen Zusammensetzungen, die 9-cis-Retinsäure enthält und dessen Salze und schließen können beliebige übliche Hilfsstoffe und Additive häufig verwendet, um topische Zusammensetzungen herzustellen. Unter den üblichen Zusatzstoffen oder Hilfsstoffen, die für die Herstellung der Zusammensetzungen verwendet werden können, um gemß der vorliegenden Erfindung sollte beachtet werden, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Duftstoffe, usw. Zusätzlich können diese Zusammensetzungen herkömmliche Antioxidantien wie butyliertes Hydroxyanisol (BHA) umfassen, Ascorbylpalmitat, Propylgallat, Citronensäure, butyliertem Hydroxytoluol (BHT), Ethoxyquin, Tocopherol usw. Diese topischen Zusammensetzungen können herkömmliche annehmbare Träger für die topische Anwendung angepasst enthalten, die gewöhnlich in diesen Zusammensetzungen verwendet werden. Diese Zusammensetzungen können Verdickungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren und Viskositätsstabilisatoren, die in solchen Formen im allgemeinen verwendet werden. Darüber hinaus können diese Zusammensetzungen Farbmittel und Duftstoffe enthalten, die bei der Herstellung von kosmetischen Zusammensetzungen üblich sind.

Eine Zusammensetzung zur topischen Anwendung kann eine beliebige Konzentration von 9-cis-Retinsäure oder ein Salz davon enthalten, die bei der Behandlung von eczematoid Bedingungen wirksam ist. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung verwendet, die eine Verbindung in einer Konzentration von etwa 0,001 bis etwa 0,05 Gewichts-% der Zusammensetzung enthält. Speziellere Konzentrationen von Verbindungen, die von etwa 0,003 bis etwa 0,03 Gewichts-% der Zusammensetzung in dem Verfahren geeignet sind, umfassen, und von etwa 0,005 bis etwa 0,01 Gewichts-% der Zusammensetzung. Andere geeignete Konzentrationen der Verbindung mindestens etwa 0,0005 Gew.%; 0,0005 bis 0,15 Gew.%, von 0,005 bis 0,001 und 0,05 bis 0,01 Gewichts-% der Zusammensetzung.

Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen jedes Salz chemisch kompatibel mit dem 9-cis-Retinsäure und geeignet zur Verwendung bei der Behandlung von menschlichen Patienten in einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung. Es kann jede herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Salz von 9-cis-Retinsäure verwendet werden. Unter den herkömmlichen Salze, die verwendet werden können, sollte erwähnt werden Salze mit Basen, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- oder Magnesiumsalze, und Ammonium- oder Alkylammonium-Salze.

Die topische Zusammensetzung kann in jeder Form vorliegen, die im allgemeinen für Zusammensetzungen für die topische Anwendung vorgesehen verwendet wird. Beispielsweise in Form einer Salbe, Creme, Gel, Lotion oder Shampoo, eine Zusammensetzung für die topische Anwendung können. Andere Beispiele von Formen, geeignet für Zusammensetzungen für die topische Anwendung vorgesehen sind: Tinkturen, Lösungen, Suspensionen, mikronisierte Puder, Seifen, Parfüms und Aerosole.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne ihren Umfang zu beschränken.

Beispiel 1

Aktivität von 9-cis-Retinsäure gegen chronische Handekzem

a) Methodik

Fünfzehn Patienten, acht Männer und sieben Frauen mit chronischem Handekzem, refraktär gegenüber konventionellen Behandlung wurden mit 9-cis-Retinsäure behandelt. Das durchschnittliche Alter der Patienten war 52,3 Jahre, betragen zwischen 21 und 83 Jahre. Vor Beginn einer Behandlung mit 9-cis-Retinsäure Ekzem hatte bereits für 3 Monate gedauert bis 8 Jahren mit einem Durchschnitt von 29 Monaten. Neben der Vermeidung von Reizmitteln und Allergenen, ihre vorherige Behandlung bestand in topischen Anwendung, die für diese Verwendung von Kortikosteroiden (15 Patienten), die topische Anwendung von Teer (2 Patienten), Isotretinoin (2 Patienten), Tretinoin (1 Patient) und Röntgenstrahlen (3 Patienten) . Die Reaktion auf diese Behandlung war in allen Fällen unbefriedigend, bei 4 Patienten in diesem Medium bei 3 Patienten und schlechte 8 Patienten hatten keine Antwort auf die Behandlung. Therapie bestand einmal täglich mit Frühstück 9-cis-Retinoesäure in einer Dosis von 40 mg in Form von zwei Weichgelatinekapseln, beschichtet, enthaltend 20 mg 9-cis-Retinsäure. Acht Patienten erhielten in der ersten Woche nur 20 mg. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 2 Monate, im Bereich von 1 bis 3 Monaten. Um die therapeutische Wirkung eines solchen folgenden Läsionen und Symptome wie Rötung, Papeln und Bläschen beurteilen, Schuppung, Lichtschwiele, Reißen und Juckreiz / Schmerz wurde auf einer Skala bewertet von 0 bis 4 (0 bedeutet, dass keine Symptome, 1 milde Symptome zeigt, 2 die durchschnittlichen Symptome bezeichnet und 4 ist schwere Symptome). Ausgewertet Nebenwirkungen, insbesondere im Zusammenhang mit dem Syndrom der Hypervitaminose A: Kopfschmerzen, trockener Mund, und andere Erkrankungen der Haut und Schleimhäute, mit Skelettmuskel verbundenen Symptome und unter Laborbedingungen nachgewiesen Anomalien.

b) Ergebnisse

Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, reagierten alle fünfzehn Patienten deutlich auf die Behandlung mit 9-cis-Retinsäure (9-cis-RA) und all die verschiedenen Läsionen und Symptome wurden durch die Behandlung verbessert. Der Gesamtschaden Score / Symptome in 14-Responder-Patienten wurde von einem Durchschnitt von 81,3% (Bereich 53-100%) verringert. Es fanden eine positive Wirkung auf die verschiedenen Läsionen und Symptome wie Erythem, Papeln und Bläschen usw., die von 62-100% verringert. 9-cis-Retinoesäure in einer Dosis von 40 mg täglich wurde als sehr gut verträglich. Die einzigen Nebenwirkungen in diesen 15 Patienten gefunden wurden schnell Kopfschmerzen in 2 gezeigt, vorbei, und die trockenen Lippen bei 5 Patienten. Es ergaben sich keine Verletzungen mucocutaneous bei höheren Dosen festgestellt, und keine mit einem Muskel-Skelett oder anderen Symptomen einhergehenden Symptome. Solche Symptome waren bei höheren Dosen festgestellt (Kurie et al, Clin Cancer Res, 2, 287-293 (1996); ..... Miller et al, Clin Cancer Res, 2, 471-475 (1996)). . Bei dieser niedrigen Dosis von 9-cis-Retinsäure wird nicht gefunden bekannten Labor in Anomalien ergeben, wie erhöhte Transaminasen Ebenen (ALAT, ASAT), alkalische Phosphatase erhöhen, sondern auch die Höhe der Triglyceride und des Cholesterins zu erhöhen, häufig verursacht durch Retinoide. Die Reaktion auf die Therapie mit 9-cis-Retinsäure bei Patienten chronischem Handekzem, refraktär gegenüber einer konventionellen Behandlung, der Arzt Beurteilung war, sondern auch der Patient sehr gut oder gut in 13 von 15 Patienten oder 87% der Patienten (Tabellen 1 und 2).

FORDERUNGEN

1. Die Verwendung von 9-cis-Retinsäure und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen und pharmazeutisch annehmbaren hydrolysierbaren Estern davon als Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischem Handekzem Haut.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verwendet wird.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament für die orale oder topische Verabreichung hergestellt wird.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei das Medikament als eine Tablette hergestellt wird, Kapsel, Pille, Sachet, Salbe, Creme oder Lotion.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-4, wobei das Medikament in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln hergestellt wird, und die 5 bis 50 mg, vorzugsweise 10-20 mg Wirkstoff.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-5, wobei das Medikament in einer täglichen Dosis der oralen Verabreichung hergestellt wird, von 0,05 mg bis 1,5 mg enthaltend, vorzugsweise 0,3 bis 0,9 mg pro kg Körpergewicht.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-6, wobei das Medikament als Salbe, Creme oder Lotion hergestellt wird, die 0,0005 bis 0,05 Gew.%, Vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.% Aktivsubstanz .

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-7, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 9-cis-Retinsäure und ihre Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, deren Ester, Benzyl, (nieder) alkylester von 9- fluorenilmetilovye Ester.

9. Применение по пп.1-8, где действующее вещество представляет собой 9-цис-ретиноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

10. Применение 9-цис-ретиноевой кислоты для приготовления лекарственного средства для лечения хронической экземы кожи рук.

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Erscheinungsdatum 01.04.2007gg