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Erfindung
Russische Föderation Patent RU2205658

METHOD CORRECTION biochemischen und immunologischen Erkrankungen in experimentellen akuten toxischen Hepatopathie, durch eine Erhöhung der immunologischen Reaktivität einher

METHOD CORRECTION biochemischen und immunologischen Erkrankungen in experimentellen akuten toxischen Hepatopathie, durch eine Erhöhung der immunologischen Reaktivität einher

Name des Erfinders:. Smakhtin M.Yu.; Hanf AI. Severyanova LA. Bobyntsev II
Der Name des Patentinhabers: Smakhtin Mikhail; Alexander Hanf
Korrespondenzanschrift: 305041, Kursk, st. Marx, 3, KSMU, Patentabteilung, ZN Kupriyanova
Startdatum des Patents: 2002.02.11

Die Erfindung bezieht sich auf die Medizin, insbesondere auf hepatology und Immunologie, und in Bezug auf die Entwicklung eines Verfahrens für die biochemische und immunologische Veränderungen in den Bedingungen der experimentellen akuten toxischen Hepatopathie Korrektur durch eine Erhöhung der immunologischen Reaktivität einher. Zu diesem Zweck wird das Versuchstier parenteral (i.p.) in einer physiologischen Kochsalzlösung Tripeptid H 2 N-Gly-L-His- gelöst verabreicht L-Lys-COOH in einer Dosis von 1,5 mg / kg Körpergewicht in einem Intervall von zehn bis 24 Stunden zwischen den Injektionen. Das Verfahren liefert Entlastung von Hyperaktivierung des Immunsystems, die die Entwicklung von Autoimmunprozess verhindert.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Das vorgeschlagene Verfahren bezieht sich auf die Medizin, insbesondere auf hepatology und Immunologie, und kann zur Prävention und Beseitigung von biochemischen und immunologischen Veränderungen an toxischen Hepatopathien verwendet werden.

Die Reaktivität des Immunsystems in verschiedenen Formen der Pathologie der Leber spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Krankheit, die durch den direkten Einfluss auf das Immunsystem von Autoimmun- und Infektionskomplikationen toxischen Leberschäden, akuten Formen am Übergang zu einer chronischen Lebererkrankung und Leberzirrhose (AS Loginov verursacht wird, Immunologische Aspekte der chronischen Lebererkrankung. // Wiss. Beitr. M.- Luther-Univ. Halle-Wittenberg R.-1987.- 99.-R.192-198.), sondern auch in den chronischen Verlauf des pathologischen Prozesses aufrechterhalten (Yakhontova Über .i., Karashurova LL, Starkova SA Einige immunologische Veränderungen und deren diagnostischen Wert bei chronischen Lebererkrankungen. // Vracheb. Fall. -1988.- 4.-S. 39-42). Viele der Probleme, Anleihen die Leber und das Immunsystem werden in dem Experiment in der Modellierung des pathologischen Prozesses in der Leber mit Hilfe verschiedener hepatotropic Stellen (Alekseev, Bryzgina TM, P. S., Ilchevich NV Leber und Immunreaktivität gelöst. -Kiew: Wissenschaft. Dumka, 1991-C.5). Die Reaktion des Immunsystems, hängt nicht nur von schädigenden Mittel, sondern auch von der Dosis und der Verabreichungsweg Vielzahl Organismus. In Bezug auf die toxischen Hepatopathie kann eine Verringerung der immunologischen Reaktivität (AO Molotkov Verletzungen physiologischen Mechanismen der Regulation des Immunsystems bei akuten Organophosphatvergiftung karbofosom erwarten: Auszug über den Wettbewerb uch Grad der Kandidat der medizinischen Wissenschaft - Saratow, 2002.-S. 20 .... ) und seine Erhöhung (AI Hanf endogenen Immunmodulatoren als Faktor Homöostase in der Pathologie der Leber bei der Aufrechterhaltung: Abstrakte Arbeit auf den Wettbewerb uch Grad Dr. medizinischen Wissenschaften - Kiew, 1989-S.39) ...... Eine solche Dysfunktion des Immunsystems erfordert eine entsprechende Immuntherapie (Alekseeva IN, Bryzgina TM, P. S., Ilchevich NV Leber und Immunreaktivität -Kiew: dum-ka Sciences, 1991. - .. S.43-45). Es kann nur, wenn strenge Bilanzierungs Stadium der Erkrankung, der Art und dem Ausmaß der Immunstörungen wirksam sein. Da die Bedingungen von toxischen Hepatopathie unterschiedlichen Reaktionen des Immunsystems auftreten können, demonstrierte die Wirksamkeit der Behandlung in einigen Fällen die Immunstimulatoren, während andere - Immunsuppressiva. Immunstimulanzien wirksam gegen Immunschwächen, in Evidenz in einigen Formen von Lebererkrankungen, und die regenerative Prozesse im Körper zu aktivieren. Aber die Verwendung von Immunstimulanzien (timogena) in Bezug auf die Lebererkrankung ist mit einer erhöhten Reaktivität des Immunsystems, und ein hohes Maß an Immunglobulinen im Blut zu einer Verschlimmerung des pathologischen Prozesses führt häufig (BI Kuznik, V.G.Morozov, VH Havinson. Cytomedines 25- jährige Erfahrung in der experimentellen und klinischen Studien. St. Peterburg.- "Science" .- 1998-S.197-198.). Immunsuppressiva werden gezeigt, um die schädigende Wirkung der Immunmechanismen in der Leber (Alekseeva IN, Bryzgina TM, P. S., Ilchevich NV Leber und immunologische Reaktivität zu vermeiden -. Kiew Wissenschaft-ka dum. , 1991, S. 43), da die Aktivierung der Immunantwort den Beginn der Autoimmunmechanismen von Leberschädigung hinweisen kann (ibid, S. 77).

Der nächste Korrekturverfahren unter den Bedingungen der akuten Lebertoxizität CCL 4 (Kohlenstofftetrachlorid (CTC), die auch als Kohlenstofftetrachlorid (CTC) genannt, ist die Verwendung eines Polysaccharid - Komplexes aus den Wurzeln extrahiert und Rhizome Filipendula shestilepestnogo (PSC LS), die immunosuppressive Aktivität (Mansimov O. hat . B. Zusammenfassung der diss auf den Wettbewerb uch Grad der Kandidat der medizinischen Wissenschaften Kursk 1999 enthält S.12-16) in den Polysaccharid-Komplex Rhizome und Wurzeln von Filipendula shestilepestnogo Glukose -.... 13,6% Arabinose - 8,5% Xylose -% Galactose -% Mannose - 3,5%, Rhamnose -. 7,1% in Bezug auf immunologische Reaktivität erhöht wird , durch die Einführung von CCL verursacht 4, UCS LS weist signifikante immunocorrecting Effekt, dh es reduziert die erhöhte Immunreaktivität auf das Niveau der gesunden Tiere. Syndrome von Zytolyse (Alanin und Aspartat-Aminotransferase-Aktivität), Cholestase (die Konzentration von Bilirubin, Cholesterin) und hepatodepressive Syndrom (Fibrinogen-Konzentration), die eine Verbesserung der Leber zeigt: diese Normalisierung der immunologischen Reaktivität und wird durch eine Abnahme der Schwere der biochemischen Anzeichen einer Leberschädigung begleitet. Somit ist in diesem Verfahren der Korrektur begrenzt Hyperaktivierung des Immunsystems, die zur Entwicklung von Autoimmunkomplikationen chronischer Prozess und eine Verschlechterung der Leber und immune deficiency tritt nicht auf, weil die Reaktivität des Immunsystems auf das Niveau der gesunden Tiere reduziert führen kann, sondern darunter nicht.

Der Nachteil dieser Methode der Korrektur der Umständlichkeit der Herstellung PSK LS Schwierigkeiten in seiner Standardisierung, da der Anteil der Wirkstoffe in den CPM-LS auf die Qualität der ursprünglichen Ausgangsmaterial und Trennbedingungen abhängen kann, ist es darüber hinaus nicht klar, was der Hauptwirkstoff in diesem Komplex, von dem aus sind abhängig von ihren Auswirkungen - auf den genauen Anteil an Mono- oder deren Sequenzen in Polysaccharide.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung - ein Verfahren zur Korrektur der biochemischen und immunologischen Veränderungen in den Bedingungen der experimentellen akuten toxischen Hepatopathie durch eine Erhöhung der immunologischen Reaktivität begleitet zu entwickeln.

Aufgabe der durch die Tatsache erreicht Erfindung , dass die Versuchstiere (Ratten) mit toxischen Hepatopathie durch erhöhte immunologische Reaktivität begleitet, parenteral verabreicht (ip) , gelöst in Kochsalzlösung (RF) Natriumchlorid suppressive Immunantwort Tripeptid H 2 N-Gly-L-His- L- Lys-COOH (chemical name - Glycyl-L-Histidyl-L-Lysin) bei einer Dosis von 1,5 mg / kg Körpergewicht Zehnfache in einem Abstand von 24 Stunden zwischen den Injektionen (im folgenden als Gly-His-Lys bezeichnet).

In der von uns entwickelten Methode mit einer schwachen immunsuppressive Wirkung Korrektur Tripeptid verwendet wird, und eine Dosis so zu holen und Häufigkeit der Verabreichung, die nicht Immunschwäche verursacht, schränkt sie die Hyperaktivierung des Immunsystems. Es kann argumentiert werden, dass diese Immuntherapie eine positive Wirkung auf die Leber hat, da sie die Schwere der biochemischen Anzeichen des Schadens (Entzündung Syndrom und partielle Cholestase) abnimmt.

Dieses Peptid aus Blutplasma isoliert und ist für seine stimulierende Wirkung auf das Haarwachstum, die Synthese von Kollagen durch Fibroblasten, die Akkumulation von extrazellulären Matrix des Bindegewebes bekannt als ist weitgehend auf die beschleunigte Heilung von Wunden und Geschwüren unter seinem Einfluß, und auf der Grundlage dessen, was über die physiologische Rolle dieses Peptid vorgeschlagen worden, wie eine Wundheilungs Stimulator (Maquart FX, Pickart L., Laurent M., Gillery P., Monboisse JC, Borel JP. Stimulation der Kollagensynthese in Fibroblasten - Kulturen durch die Tripeptid-Kupfer - Komplex Glycyl-L-Histidyl-L-Lysin-Cu 2 .... + // FEBS Lett 1988 Vol 238. N2 P.343-346; Trachy RE, Fors TD, Pickart L., Uno H. der Haarfollikel-stimulierenden Eigenschaften von Peptidkupferkomplexe Ergebnisse in C3H - Mäusen .. // Ann. NY Acad. 1991. Vol. 642. P.468-469.) Gly-His-Lys zweiwertigem Kupfer bindet und somit in der Aktivierung von kupferhaltigen Enzymen teilnehmen kann, wodurch Anti-Oxidationsverfahren, Zell bioenergetics Synthese Bereitstellung Elastin, Kollagen, Katecholamine (Maquart FX, Bellon G., Chaqour V., Wegrowski J, Patt LM, Trachy RE, Monboisse JC, Chastang F, Birembaut P, ​​Gillery P. In-vivo-Stimulation von Bindegewebe Akkumulation durch das Tripeptid-Kupfer Komplex Glycyl-L-Histidyl-L - lysin-Cu 2+. // J. Clin. Invest. 1993 Vol 92 N5. P. 2368-2376; Linder MC Biochemie von Kupfer. E. Freiden, Ed. Plenum Press. 1991).

Im Moment, da genau bekannte chemische Formel des Peptids kann es in jedem Peptidsyntheselabor synthetisiert werden oder von Unternehmen in der Abgabe von biologisch aktiven Verbindungen beteiligt gekauft (Sigma, ICN, Merk, Bachim et al.). Wir haben das Medikament verwendet wurde, im Institut für Chemie, St. Petersburg State University synthetisiert.

Die Zeichnung ist ein Balkendiagramm der Wirkung von Peptid zeigt immunocorrecting Gly-His-Lys, unter toxischen Leberläsion Tetrachlormethan.

Das Verfahren ist wie folgt. Als Modell für akute toxische Hepatopathie (OTG), durch Stimulation der immunologischen Reaktivität begleitet, haben wir uns für das Modell Hepatopathie durch die Vergiftung von Kohlenstofftetrachlorid (CTC) verursacht, da dieses Modell eine große Ähnlichkeit Mechanismen der Schädigung der Leber mit klinischen Formen der akuten, chronischen Lebererkrankungen und Leberzirrhose verschiedener hat Ätiologie beim Menschen (Blyuger AF, Major AJ, Gorshteyn ES et al. Charakterisierung von Leberzellmembranintegrität bei einigen Arten von Organschäden. // Erfolge Hepatologie. / ed. AF Blyugera .-Riga.-1981-Vyp.9.-S.5-24.). Versuchstieren (Ratten), wurde für 5 aufeinanderfolgenden Tagen intramuskulär CTC 50% ige Lösung in Pflanzenöl bei einer Dosis von 3 ml / kg Körpergewicht injiziert. Gleichzeitig mit der Ankunft von hepatotropen Gift, vor und nach den zehnmal (einmal pro Tag) intraperitoneal mit 0,1 ml einer Lösung, die das Peptid enthält, Gly-His-Lys in einer Dosis von 1,5 mg / kg, gelöst in steriler isotonischer Salzlösung Natrium. Mit einer solchen Vielzahl von Verwaltungs Peptid hat eine korrigierende Wirkung auf eine Reihe von biochemischen Indikatoren wie Ebenen der beta-Lipoprotein und die Schwere von Thymol, aber auch schwach immunsuppressive Wirkung, die nicht wesentlich ist, das Immunsystem schwächen, verhindert weitere immunologische Reaktivität zu verbessern, was zu führen Hyperaktivierung und die mögliche Entwicklung von Autoimmun Komplikationen. Peptid, wenn bei der gleichen Dosis verabreicht, aber quintuple biochemische Veränderungen Wirkung Normalisierung ist weniger ausgeprägt, und unter Bedingungen eines erhöhten immunologischen Reaktivität Vergiftungs CTC praktisch nicht verringert wird. Das Überschreiten der empfohlenen Dosierung ist mehr als 10-mal (Dosen von 50 und 150 mg / kg), gefolgt von ausgesprochen eine unterdrückende Wirkung und gleichzeitig zunehmender Peptid biochemischer Abnormalitäten wie beispielsweise die Aktivität von Alanin und Aspartat-Aminotransferase, Bilirubin, und beta-Lipoproteine ​​im Blut und in der Schwere und Thymol, was die Verschlechterung der funktionalen Aktivität von Hepatocyten.

Ein Beispiel einer spezifischen Implementierung

Wistar-Ratten wurden in Gruppen von 8-10 Ratten jeweils geteilt. 150 mg / kg - Tiergruppen sind in Tabelle 1 das Peptid Gly-His-Lys zehn Tiere injiziert (einmal täglich) intraperitoneal in einer Dosis von 1,5 mg / kg und 100 mal größer Dosis gezeigt. OTG von fünfmal verursacht (einmal pro Tag) intramuskulär 50 CTC% ige Lösung in Pflanzenöl bei einer Dosis von 3 ml / kg, alternierende Pfoten. Das Peptid wurde vor Verabreichung und gleichzeitig mit der Einführung des CTC. Am Tag nach der letzten Verabreichung, Ratten durch Ausbluten CTC unter Äthernarkose, Blutserum geopfert wurden erhalten, was für biochemische Untersuchungen verwendet wurde. In Bezug beobachtet OTG Erhöhung der Aktivität von Alanin - und Aspartat-Aminotransferase, Bilirubin, beta-Lipoprotein und Thymol, die Lebererkrankungen und Entwicklung von Syndromen von Zytolyse, Cholestase und Entzündung anzeigt. Unter diesen Bedingungen Peptid manifest Korrekturmaßnahmen bei einer Dosis von 1,5 mg / kg der Konzentration von beta-Lipoprotein-Cholesterinspiegel und Thymol, und eine Tendenz zur Normalisierung in bezug auf andere biochemische Parameter, während die Verwendung von Peptid bei einer Dosis von 150 mg / kg Gewicht führte zu einem Anstieg biochemischen Anomalien (Tabelle 1).

Die gleiche Gruppe von Tieren wurden den Zustand immunologischer Reaktivität zu untersuchen genommen. Die Intensität der humoralen Immunantwort (GVO) wurde durch die Anzahl der Antikörper (KLA) und Rosette (ROCK) -Zellen in der Milz am Tag 5 nach der Immunisierung von Versuchstieren (Ratten) (Malberg K. Siegel E. Immunological Methods. / Ed beurteilt. .. G. Frimelya; Übersetzt aus dem AP es Tarasova - M. 1987 s.273-282) ... Als Antigen verwendete rote Blutkörperchen von Schafen (SRBC). Das Peptid wurde sowohl vor als auch nach dem Immunisierungsschema in Tabelle 2 verabreicht

Die Versuchsergebnisse sind in Fig. Einführung CTC OTG durch die Entwicklung und Stimulation von GVO auf ein T-abhängiges Antigen SRBC begleitet. Einführung Peptid unter diesen Bedingungen verringert sich die Immunreaktivität, die zur Korrektur von immunologischen Zielen verwendet werden kann.

Somit Verzehnfachung die vorgeschlagene Verwendung des Tripeptids in der Dosis von 1,5 mg / kg intraperitoneal an Versuchstieren (Ratten, Mäuse) erhöhte signifikant reduziert immunologische Reaktivität, wodurch seine Hyperaktivierung zu verhindern, und Autoimmunkomplikationen und normalisiert auch eine Reihe von biochemischen Indices des Blutserums, die Peptid korrigierende Wirkung auf die funktionelle Aktivität von Hepatocyten anzeigt. Somit hat das Tripeptid Gly-His-Lys mit dieser Art der Verabreichung die gleichzeitige korrigierende Wirkung sowohl hinsichtlich der funktionalen Aktivität von Hepatocyten und gegen immunologische Reaktivität.

FORDERUNGEN

Das Verfahren zur Korrektur von biochemischen und immunologischen Erkrankungen in experimentellen akuten toxischen Hepatopathie, durch eine Erhöhung immunologische Reaktivität begleitet, wobei die parenteral einmal täglich für zehn aufeinanderfolgende Tage ist suppressive Immunantwort Tripeptid H 2 N-Gly-L-His- verabreichten L-Lys -COOH in einer Dosis von 1,5 mg / kg.

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Erscheinungsdatum 02.04.2007gg