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Erfindung
Russische Föderation Patent RU2211698

Eine Modulation der Immunantwort unter Verwendung von Ribavirin

Eine Modulation der Immunantwort unter Verwendung von Ribavirin

Name des Erfinders: Robert TEM (US)
Der Name des Patentinhabers: AI-CN Pharmaceuticals, Inc .. (US)
Korrespondenzanschrift: 193036, St. Petersburg, und / I 24, "NEVINPAT" AV Polikarpov
Startdatum des Patents: 1999.12.20

Die Erfindung bezieht sich auf die Medizin, insbesondere für Immunologie und betrifft die Entwicklung von Möglichkeiten, Immunmodulation Nukleotiden verwendet. Zu diesem Zweck ist die Reaktion des Immunsystems auf die Anregung durch die Vorlage das System Nukleosid in einer Konzentration ausgewählt modifiziert, um den B7 molekularen Markers beeinflussen, die inverse Reizwirkungen. In Betracht gezogene Stimuli umfassen Allergene, Neoplasie, Viren, Bakterien, Parasitenbefall und Autoimmunreaktion. Besonders wichtig für diese molekularen Marker B7-1 und B7-2 glauben. Bevorzugte Nukleoside sind Ribavirin und Ribavirin Analoga. Das Verfahren bietet eine erhöhte immunocorrecting Wirkung bei verschiedenen Krankheiten.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Der Umfang der Erfindung ist Immunologie.

Zusätzlich zu den üblicherweise verwendeten physiologischen und phänotypischen Diagnoseparameter können Krankheiten manchmal mit molekularen Markern wie polidnost (polidy) korreliert werden, Mutationen in bestimmten Genen, Expression spezifischer Zelloberflächenmarker, und so weiter. Viele dieser Marker wirken als prognostische Indikatoren oder bestimmte Krankheitsanzeichen und kann somit als diagnostische Werkzeuge verwendet werden, um die genauen physiologischen Zustand zu bestimmen.

In den letzten Jahren wurden viele Versuche unternommen worden, relativ komplexe Erkrankungen zu korrelieren, wie Autoimmunität, Asthma, Krebs usw. mit spezifischen molekularen Markern. Mehrere Studien haben eine direkte oder indirekte Beteiligung der kostimulatorischen Moleküle B7-1 und B7-2 in Modulieren des Immunsystems bei Krankheiten gefunden. Doch trotz der zahlreichen Details der verschiedenen Expressionsniveaus B7-1 und B7-2 bei Erkrankungen durch solche Studien erhalten, ein umfassendes und vollständiges Bild und wurde nicht erstellt (Hepatology 25, No. 5, 1997, S.. 1108-1114 : ... Expression von kostimulatorischen Moleküle B7-1 und B7-2 und menschlichen hepatozellulären Karzinom, J. Cancer Res Clin Oncol 124, 7, 1998, pp.383-388: Expression von kostimulatorischen Moleküle B7-1 und B7-2. . auf die menschliche Magenkarzinom; J. Neuroimmunol 84, 2, 1998, r.179-187: kostimulatorischen CD80 (B7-1) und CD86 (B7-2) auf Zerebrospinalflüssigkeit Zellen bei der Multiplen Sklerose; J. Neuroimmunol 91, No. . 1-2, 1998, pp.198-203: B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), Interleukin-12 und von Patienten mit multipler Sklerose in CSF und peripheren mononukleären Blutzellen factor-beta mRNA Expression transformierender Wachstums) .

In vielen Fällen besteht zwischen B7-1, B7-2 und bestimmten Krankheiten (siehe. Tabelle 1) eindeutig widersprech Korrelation. In einigen Arten von Krebs, ist beispielsweise B7-1 in relativ hohen Mengen und B7-2 liegt in relativ geringen Mengen. Für andere Arten von Krebs 87-1 und B7-2 genau die inverse Korrelation (J. Cancer Res Clin Oncol 124, 7, 1998, p.383-388: ... Expression von kostimulatorischen Moleküle B7-1 und B7-2 auf die menschliche .. Magenkarzinom; Br J. Haematol 102, No.5 in 1998 r.1257-1262: die Expression von kostimulatorischen Molekülen und deren Beziehung zur Prognose der menschlichen akuten myeloischen Leukämie: schlechte Prognose von B7-2 positiven Leukämie; Int ... J. Mol Med 2, 2, 1998, r.167-171: Mangel an B7-1 und B7-2 auf Kopf- und Halskrebszellen und mögliche Bedeutung für die Gentherapie).

Expression von B7-1 und B7-2 und zeigt nur inkonsistent Korrelation mit bekannten Zytokinmuster (s. Tabelle 2). Zum Beispiel gab es eine Korrelation zwischen erhöhten Expression von B7-1 mit sowohl positiven als auch negativen Regulation der Antwort auf den Typ 1, und war eine Korrelation mit V2-7 positive und negative Regulation der Antwort auf Typ 1. Das gleiche kann gesagt werden über Korrelation mit B7-1 und B7-2 Antworttyp 2 (siehe Tabelle 1) (Am J. Respir Cell Mol Biol 17, Nr.2, 1997, p.235-242: .... Differential Regulation von menschlichen, . antigenspezifischer Typ-1 und Typ 2-Antworten von den B-7 Homologe CD80 und CD86; J. Immunol 156, No.8, 1996, p.2387-2391: Kostimulation von IL-4-Produktion durch murine B7-1 und B7 -2-Moleküle.).

Dann immer noch nicht klar, welche Medikamente oder auch Drogen-Kategorien wirksam wäre, B7-1 oder B7-2 Aktivität bei der Modulation, und selbst wenn solche Medikamente und würden identifiziert werden können, ist es unklar, wie sinnvoll solche kostimulatorische Moleküle verwenden, das Immunsystem zu modulieren. Berücksichtigung zusammen alle diese Unbekannten, bleibt eine signifikante Notwendigkeit für ein Verfahren und Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen oder mehrere der B7 Marker Modulieren, vor allem als Mittel des Immunsystems als Reaktion auf einen gegebenen Reiz zu beeinflussen.

Kurzbeschreibung der Tabellen

Tabelle. 1 ist eine Tabelle, spezifische Krankheiten und deren Korrelation mit der Expression von B7-1 und B7-2 korreliert.

Tabelle. 2 ist eine Tabelle, die verschiedene Arten von Krankheiten, die mit der Expression von Typ 1, Typ 2, B7-1 und B7-2 korreliert.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung stellt Verfahren und Zusammensetzungen, mit denen die Reaktion des Immunsystems auf den Reiz verändern. Die allgemeine Reaktion wird durch die Vorlage das System Nukleosid in einer Konzentration modifiziert ausgewählt, um eine Wirkung auf ein B7-Marker zu haben, umgekehrt die Auswirkungen des Reizes.

In einem Aspekt von bevorzugten Ausführungsformen Stimuli ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus Allergenen, Neoplasma, Viren, Bakterien, Termiten, und Autoimmunreaktion. Von besonderem Interesse sind molekulare Marker B7-1 und B7-2. In einem weiteren Aspekt der bevorzugten Ausführungsformen ist das Nucleosid ein Ribavirin Analoga und in besonders bevorzugten Ausführungsformen der Nukleosid ist Ribavirin. In noch einem weiteren Aspekt der bevorzugten Ausführungsformen wird das Nukleosid vorausgesetzt, die Menge, die ausreichend ist, ein Konzentrationsbereich zwischen etwa 0,2 zu erreichen: M und etwa 5: M, jeweils in einem Fluid-exprimierenden Zellen, die B7-Marker enthält.

In einem weiteren Aspekt der bevorzugten Ausführungsformen wird die Herausforderung mit einem Anstieg der Typ 2-Antwort korreliert, und die Verwendung des Nukleosids wird mit einer Abnahme in Typ 2-Antwort korreliert.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG SPEZIFISCHER AUSFÜHRUNGSFORMEN

Der Erfinder hat entdeckt, dass es eine auffallende Beziehung zwischen bestimmten Nukleoside vorhanden ist, insbesondere Ribavirin und ihre Analoga, und die Expression eines oder mehrerer der B7-Marker. Weitere Untersuchungen ergaben einen weiteren unerwarteten link - dass die Anwendung solcher Nukleoside können für eine vorteilhafte Wirkung auf das Ergebnis der Krankheit oder andere Anreize verwendet werden. Insbesondere war es ein Verfahren zum Modulieren des Immunsystems als Reaktion auf einen Reiz entdeckt, umfassend: (a) mit dem Reizwirkung auf einem B7 Markers korreliert sind; (B) Korrelieren Anwendung eines Nucleosids in einem Konzentrationsbereich mit Modulation des B7 molekularen Marker, die das Inverse der Belichtung ist; und (c) Nukleosid auf das Immunsystem sind in diesem Bereich von Konzentrationen.

Der Begriff "Nukleosid" bezieht sich auf eine bestimmte Position eines Heterocyclus Pentose-Gruppe zu einer Verbindung verwendet oder an die natürliche Position eines Purins (9-Position) oder pyrimidin (1-Position) oder an der entsprechenden Position in einer analogen zusammengesetzt aus irgendeinem Pentose oder modifizierte, einschließlich insbesondere, D- und L-Formen von stickstoffhaltigen bicyclischen und monocyclischen Heterocyclen. Der Begriff "D-Nukleoside" bezieht sich Verbindungen zu Nukleosid, das eine D-Ribosezuckereinheit haben (zum Beispiel Adenosine). Der Begriff "L-Nukleoside" bezieht sich auf die Nucleosid-Verbindungen, die eine L-Ribose-Zuckereinheit aufweisen. Der Begriff "Nukleotid" bedeutet eine Nukleoside in dem Phosphatester auf die Position des Nucleosids '5 substituiert ist.

Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" bezieht sich auf jedes Salz, abgeleitet von anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Der Begriff "Tumor" bezieht sich auf jede Art von autonomen abnormalen Gewebewachstum, die sein kann oder auch nicht bösartig werden, einschließlich jeder Art von Tumoren und Krebserkrankungen.

"Behandlung" oder die Ausdrücke "Behandlung" einer Krankheit im Zusammenhang mit einem Protokoll zu implementieren, das eine oder mehr als ein Medikament an einen Patienten umfassen kann, die Symptome zu lindern. So "Behandeln" oder "Behandlung" erfordert keine vollständige Entfernung von Anzeichen oder Symptome, keine Wiederherstellung erforderlich ist, und umfasst insbesondere Protokolle, die nur marginale Wirkung (wie Placebo-Effekt) haben auf den Patienten.

Der Begriff "Immunsystem", wie hierin verwendet, bezeichnet eine beliebige Sammlung von immunkompetenten Zellen, die gemeinsam identifizieren und angreifen Fremdkörper und dynamisch auf neue Krankheitserreger oder andere Stimuli ansprechen. Beispiele für das Immunsystem sind menschliche Immunsystem oder anderen Säugetieren, die eine Milz, Thymusdrüse B-Lymphozyten, T-Lymphozyten und Antikörper umfassen. Das Immunsystem, wie sie hierin definiert ist eine zelluläre Komponente aufweisen, aber kann oder kann nicht eine humorale Komponente. Wenn eine humorale Komponente im Immunsystem enthalten ist, kann die humorale Komponente lösliche Moleküle von immunokompetenten Zellen sezerniert umfassen, einschließlich Antikörpern oder Interleukine. Beispiele für lösliche Moleküle sind IgG, IgM, IgE oder IL2, IL4, IL-10 (Interleukin 2, 4, 10).

Nach dieser Definition ist, daß das Vollblut in Betracht gezogen, und das Blut in Fibrinogen, Blutplättchen und Erythrozyten aufgebraucht, das Immunsystem umfasst, da sie immunkompetente Zellen enthält, die zu neuen Erreger von dynamisch reagieren können. Andere Immunsystem sind Zellkulturmedien enthalten, immunkompetenten Zellen. Im Gegensatz dazu wird eine gepufferte Lösung von Antikörpern keine Immun System betrachtet, da es nicht mit einer Vielzahl von immunkompetenten Zellen enthält. In anderen Ausführungsformen können Menschen oder anderen Tier enthalten Immunsysteme wie hierin definiert.

Der Begriff "Stimulus" wird hier verwendet, eine Komponente oder ein Ereignis zu verstehen, die eine Reaktion des Immunsystems führen. Incentives lassen sich in drei Kategorien eingeteilt werden: persönliche, unsachgemäße und ihre eigenen Anreize verändert. Stimuli Selbstabschalttyp Herausforderungen umfassen Zellen oder Molekülen, wobei das Immunsystem und diese Stimuli abgeleitet sind aus dem gleichen Organismus, selbst Proteine ​​oder autologe Proteine ​​und Fragmente davon. Beispiele schließen menschliche Blutzellen, undifferenzierte Zellen, Antikörper oder Gerinnungsfaktoren, von ein und derselben Person. Anreize unangebrachter Typen gehören Zellen, Viren oder Moleküle, wobei das Immunsystem und die Herausforderung von verschiedenen Organismen, oder Stimulus heterolog ist. Beispiele umfassen Organe oder Zellen von einem nicht-identischen Spender, Bakterien, Viren, oder jede Art von Molekülen, die typisch für andere Arten, Endotoxine, Enzyme oder Strukturproteine ​​einschließlich. Anreize wie Eigentümerwechsel schließen Zellen oder Molekülen, in denen das Immunsystem und die Herausforderung, aus dem gleichen Körper sind, sondern zugleich ein Anreiz zu verändern, zu zersetzenden oder neoplastischen Veränderungen unterworfen. Beispiele für solche Modifikationen umfassen die Modifizierung des Profils eines B7 Markers oder Antigen-präsentierenden Zellen. Beispiele für abbauende Veränderungen umfassen Zellen, die Apoptose oder nekrotischen Gewebes unterzogen wurden. Beispiele für neoplastische Veränderungen umfassen die Induktion von Krebs.

"Immunantwort" und die Begriffe "Immunantwort" wird hier verwendet, jede Immunantwort auf den Stimulus zu bedeuten. Von besonderem Interesse in dieser Anwendung sind Immunantworten, die Modulation eines B7 Marker umfassen. Solche Modulation kann eine beliebige Kombination von Zunahme oder Abnahme der B7-1 und B7-2-Expression umfassen. Somit sind alle Antworten sind in der Tabelle dargestellt. 1 und 2 sind Beispiele für die als Antworten des Immunsystems.

Andere in Betracht gezogen, Reaktionen des Immunsystems umfassen Engagement von zellulären Komponenten in der Zelle spezifische Wechselwirkungen oder Veränderungen der Genaktivität. Zellspezifische Wechselwirkungen können Zell-Zell-Wechselwirkungen oder Zell-Herausforderung sein. Beispiele für Zell-Zell-Wechselwirkungen sind T-Helferzellen-Kontakt-T-Zellen oder T-Helferzellen in Kontakt Makrophagen. Beispiele für Interaktionen Zell Stimulus sind Antigen-präsentierende Zellen, Anreiz von diesen Reiz verarbeitet inkorporieren und legt das verarbeitete Reizes an die Zelloberfläche oder B-Zellen stimulus-spezifischen Antikörpern auf ihrer Zelloberfläche freigelegt und an den Antikörper binden Stimulus. Veränderungen in der genetischen Aktivität kann Umlagerungen in der genomischen DNA oder selektive Aktivierung von Genen sein. Beispiele für Umlagerungen in der genomischen DNA werden Splicingereignisse auf die "Affinitätsreifung" von Antikörpern gegen den Reiz führt, oder Splicingereignisse zu einer Klasse-Schalter zwischen verschiedenen Klassen von Antikörpern führt. Beispiele für die selektive Aktivierung von Genen sind, Erhöhung oder Verringerung der Transkription oder Translation von Genen kodierend für Interleukine oder B7-1 oder B7-2.

Wie hier verwendet, Auswirkungen B7 Herstellung, die eine "umgekehrte" exposure ist, mit dem Stimulus zugeordnet ist, bedeutet, dass die B7-Effekt durch ein Nucleosid produziert wird, ist zumindest geringfügig in der Richtung entgegengesetzt Wirkungen, verbunden mit nur einem Stimulus. Wenn also die Herausforderung mit reduzierter B7-1-Expression assoziiert ist, wäre eine inverse B7-Effekt ein Effekt, in dem B7-1 mindestens geringfügig erhöht ist. Ebenso, wenn die Belastung mit einem erhöhten B7-2-Expression assoziiert ist, wäre eine inverse B7-Effekt ein Effekt, in dem B7-2 zumindest geringfügig reduziert.

Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "präsentiert, das Immunsystem mit einem Nukleosid", dass das Nucleosid mit irgendeiner Komponente des Immunsystems in einem Ausmaß, die ausreicht, um eine Reaktion des Immunsystems in Kontakt gebracht wird. In bevorzugten Ausführungsformen bedeutet dies das Nucleosid an einen Körper hinzugefügt wird. In anderen Ausführungsformen bedeutet dies das Nukleosid in ein Gefäß Zugabe oder einem anderen Behälter des Immunsystems.

Es sollte verstanden werden, dass die Definition des Begriffs "das Immunsystem mit einem Nucleosid präsentiert" breit genug, um eine beliebige Kombination von Kontakt m-vivo einschließen, in-vitro oder ex-vivo. In- vivo kann Injektion, Verschlucken, Einatmen oder die transdermale Verabreichung umfassen. Beispiele für verschiedene Injektion sind intramuskulär, intravenös oder subkutan injiziert. Beispiele für verschiedene Formen der Nahrungsaufnahme sind Tabletten, Sirups oder Pulver. Die Verwendung von Okklusivverbänden, Salben oder elektrophoretische Verfahren kann die transdermale Verabreichung erreichen. Inhalation kann durch Verdampfung oder Sputtern durchgeführt werden.

in-vitro entweder Inkontaktbringen kann durch Dosierungslösung Nukleosid in einer Lösung, um das Immunsystem in einem geeigneten Gefäß oder durch Auflösen des Nukleosid enthaltenden erreicht werden, die Teil des Immunsystems sein kann oder nicht. Beispiele umfassen Abgeben automatisierten oder manuellen Pipettieren, Abtropfen, Gießen oder Injizieren einer Lösung des Nucleosid dem Immunsystem enthält. Alternativ kann das Nucleosid kann durch Rühren, Mischen oder Gießen Ribavirin in der Flüssigkeit in einer Flüssigkeit gelöst. Dieses Fluid kann das Immunsystem umfassen oder kann eine Trägerlösung einschließlich Puffer, isotonische Lösungen, Blut sein. Dieser Träger kann dann dem Immunsystem verzichtet werden.

Ex-vivo-Kontakt kann in mehreren Schritten erfolgen, bei dem (1) aus einer Quelle des Immunsystems aufgenommen, (2) wird das Nukleosid auf das Immunsystem verabreicht und (3) Rückführen des Immunsystems zumindest teilweise Versorgung. Der Auswahlteil des Immunsystems kann durch Entfernung eines Teils des Immunsystems in-vivo oder in-vitro-Quelle durchgeführt werden. Beispiele für in vivo-Quellen sind Wirbeltiere, einschließlich des Menschen, und wirbellose Tiere. Der Rücktritt kann durch Venenpunktur erfolgen, Auge blutet oder Injektionen.

Beispiele für in-vitro-Quellen sind Zellkulturen das Immunsystem enthält, behandelt oder gelagertem Blut. Der Rücktritt kann mit irgendwelchen Mitteln von Fluidübertragung durchgeführt werden, zum Beispiel automatisierte oder manuelle Pipettieren, Aspiration, tropft und so weiter. Zurückführen des Immunsystems der Quelle kann durch jedes Mittel der Fluidübertragung durchgeführt werden. Wenn die Quelle in vitro automatisiert werden kann oder manuelles Pipettieren, Aspiration, tropft und im Falle von in-vivo-Quelle - intravenöse Injektion.

In Betracht gezogene Nukleoside sind Ribavirin (1- b -D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carboxamid) und dessen Analoga. Aus Gründen der Klarheit Analoga von Ribavirin: jedes Derivat der Ribavirin bei dem (1) ein oder mehrere als eine Hydroxylgruppe durch eine nichthydroxylischen Einheit ersetzt wird, die weniger als 25 Atome, einschließlich H, niederem Alkyl, niederem Aryl, niederem Aralkyl, Niederalkyl Alkenyl, Halogen und usw., und unabhängig ein oder mehr als ein Wasserstoffatom durch eine nicht-Wasserstoffeinheit weniger als 25 Atomen ersetzt, einschließlich OH, niederem Alkyl, niederem Aryl, niederem Aralkyl, niederem Alkyl Alkenyl, Halogen, und so weiter.

Ribavirin, Ribavirin analog oder andere Nucleosid wird vorzugsweise in einer Zubereitung in einer gepufferten wässrigen Lösung formuliert. In alternativen Ausführungsformen jedoch kann das Nukleosid in der Form des Arzneimittels in vielen anderen flüssigen oder festen Formen hergestellt werden. Flüssige Formen können Lösungen aus reinem Lösungsmittel, einschließlich Wasser, DMSO (Dimethylsulfoxid) oder Ethanol. Flüssige Formen können Lösungen enthalten ein Lösungsmittelgemisch mit anderen Lösungsmitteln oder gelösten Feststoffe einschließlich Mischungen vodnoetanolnye, Wasser-DMSO Mischungen, Puffer umfasst. Weiterhin flüssige Formen von Nukleosiden kann zum Beispiel mit Konsistenz modifizierenden Substanzen gemischt werden, Gelen, Cremes oder Salben zu bilden. Beispiele dafür sind amphiphile Moleküle, Wachsen oder Gelatine. Feste Formen können Feststoffe umfassen, die sein kann oder auch nicht Wirkstoffe sein. Beispiele für Wirkstoffe sind Puffer, Ionenaustauschharze, einschließlich MOPS ((3- (N-Morpholino) propansulfonsäure), Phosphate oder Citrate. Beispiele für inaktive Bestandteile umfassen Stärke, Cellulose oder Kieselsäure. Weiterhin fester Form in den verschiedenen sein kann, Zubereitungen einschließlich Tabletten, Kapseln, Pulver, und so weiter.

In bevorzugten Ausführungsformen nehmen die Menge des Nukleosid ausreicht, um einen Konzentrationsbereich zwischen etwa 0,2 zu erreichen: M und etwa 5: M, die jeweils in einem Fluid-Zellen, die B7 Marker enthält. Weniger bevorzugte Ausführungsformen können andere Konzentrationen den Bereich von 0,1 & mgr; M bis etwa 10 & mgr; M abdeckt.

In einem weiteren Aspekt der bevorzugten Ausführungsformen wird die Aufgabe mit in Typ 2-Antwort korreliert erhöht, und die Anwendung des Nucleosids mit dem Dämpfungsverhalten Typ 2 Typ 2-Antwort wie folgt verstanden werden kann korreliert.

Mammalian Immunsystem enthalten zwei Hauptklassen von Lymphozyten: B-Lymphozyten (B-Zellen), die aus dem Knochenmark stammen, und T-Lymphozyten (T-Zellen), die ihren Ursprung in der Thymusdrüse, B-Zellen für die humorale Immunität weitgehend verantwortlich sind (d.h. hat die Antikörperproduktion), während T-Zellen weitgehend verantwortlich für die zellvermittelte Immunität sind. T-Zellen werden im allgemeinen unterteilt in zwei Unterklassen, Helfer-T-Zellen und zytotoxischen T-Zellen. Helfer-T-Zellen aktivieren andere Lymphozyten, einschließlich B-Zellen und zytotoxischen T-Zellen und Makrophagen, durch Lösen lösliches Protein Mediatoren genannt Zytokine, die in der zellvermittelten Immunität beteiligt sind. Wie hier verwendet, sind Lymphokine eine Teilmenge von Zytokinen.

Im Allgemeinen und glauben , dass T-Helferzellen und in zwei Unterklassen getrennt, Typ 1 und Typ 2. Typ 1 - Zellen (auch als Th1 - Zellen genannt) produzieren Interleukin - 2 (IL-2), Tumor - Nekrose - Faktor (TNF-a) und Interferon gamma (IFN-U) und sind in erster Linie verantwortlich für die zellvermittelte Immunität wie verzögerte Überempfindlichkeits und antivirale Immunität. Im Gegensatz dazu Zelltyp 2 (auch als Th2-Zellen genannt) erzeugen Interleukinen, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 und IL-13 und sind bei der Förderung der humoralen Immunantworten, wie beispielsweise Antworten involviert erzeugt in Reaktion auf Allergene, beispielsweise IgE-Isotyp-Switching und IgG4-Antikörper (Mosmann, 1989, Annu Rev. Immunol 7: .. 145-173).

Wie hier verwendet, werden die Begriffe "Antworten" Typ-1 und Typ-2 soll die gesamte Bandbreite an Effekten von Induktion von Lymphozyten-Typ 1 und Typ 2, die jeweils resultierenden aufzunehmen. Unter anderem solche Reaktionen umfassen Variation bei der Herstellung der entsprechenden Zytokine durch Transkription, Translation, Sekretion und möglicherweise auch andere Mechanismen, erhöhte Proliferation der entsprechenden Lymphozyten und anderen mit einer erhöhten Produktion damit verbundenen Auswirkungen von Zytokinen, einschließlich der Auswirkungen auf die Mobilität.

Wie in dem US-Patent 5767097 (Tarn, im Juni 1998) beschrieben ist, kann deren Offenbarung aufgenommen wird hierin durch Bezugnahme, jede Antwort vom Typ 1 und Typ 2 selektiv unterdrückt werden, während die anderen entweder oder relativ unbeeinflusst induziert wird, und geben Sie entweder Antworten 1 oder Typ 2 selektiv induziert werden kann, während die andere entweder unterdrückt oder relativ unbeeinflußt ist. als auch in sich in der gleichzeitig anhängigen PCT-Anmeldung PCT / US98 / 00634-Patent beschrieben, auf deren Offenbarung hier Bezug genommen wird, sind bestimmte Nukleoside wie Ribavirin wirksam selektiv Reaktionen von Typ 1 und Typ 2 relativ zueinander zu modulieren. Bestimmung von denen Nukleoside sind wirksam bei Typ-2-Antwort zu reduzieren, ist es leicht experimentell durchgeführt.

Es wird angenommen, dass die hierin beschriebenen Verfahren verwendet werden, können eine Vielzahl von Krankheiten zu behandeln, in der Tat jede Erkrankung, die positiv auf eine solche Behandlung anspricht. Unter anderem speziell wird angenommen, dass eine solche Kombination verwendet werden können, ein Allergen zu behandeln (Allergie), der ein Neoplasma (Krebs), Viren (Virusinfektion), Bakterien (bakterielle Infektionen), Autoimmunerkrankung oder Befall.

Infektionen in Betracht gezogen, mit den Nukleosiden der vorliegenden Erfindung umfassen respiratorosintsitialny-Virus (Respiratory Syncytial Virus, RSV), Hepatitis B-Virus (HBV), Hepatitis C-Virus (HCV), Herpes simplex Typ 1 und Typ 2, Herpes genitalis, Herpes-Keratitis behandelt werden , Herpes-Enzephalitis, Herpes zoster, Human Immunodeficiency Virus (HIV) infiziert sind, Xanthan-Virus (hämorrhagisches Fieber), das humane Papillomavirus (HPV), Masern und Pilz Grippe. Insbesondere wird angenommen, dass die hierin chronischen viralen und bakteriellen Infektionen in der Behandlung von Nutzen sein wird, einschließlich HIV, Tuberkulose, Lepra usw. beanspruchten Kombinationen.

in Betracht gezogen Befalls mit den Nukleosiden der vorliegenden Erfindung umfassen die intrazelluläre invasion Protozoen und Helminthen und andere Parasitenbefall behandelt werden. Wieder Insbesondere wird angenommen, dass hier beanspruchten Kombinationen zur Behandlung von chronischem Befall von Nutzen sein wird.

in Betracht gezogen, Neoplasmen behandelt werden, umfassen die durch ein Virus verursacht Tumoren, und die Wirkung umfassen kann die Umwandlung von virusinfizierten Zellen in einen neoplastischen Zustand Hemmen der Ausbreitung von Viren aus transformierten Zellen zu anderen normalen Zellen hemmen und / oder das Wachstum von Virus-transformierten Zellen zu stoppen.

Allergien in Betracht gezogen, behandelt werden können, umfassen alle IgE und IgG-Allergien, Hyper-IgE-Syndrom und dermaticheskie Erkrankungen wie Neurodermitis. und es wird angenommen, daß die beanspruchten Verfahren verwendet werden kann, Transplantatabstoßung (graft-versus-host disease) und Implantat Reaktionen zu behandeln.

Autoimmunerkrankungen können als neorganospetsificheskie oder organspezifisch eingestuft werden. Neorganospetsificheskie Autoimmunerkrankungen umfassen rheumatoide Arthritis, Gicht und Gichtarthritis, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sjögren-Syndrom, Sklerodermie, Polymyositis und dermomiozit, Spondylitis ankylosans und rheumatischem Fieber. Organspezifischen Autoimmunerkrankungen sind für nahezu jedes Organ bekannt, einschließlich Insulin-abhängigem Diabetes, Schilddrüsenerkrankungen (Morbus Basedow und Morbus Hashimoto), Addison-Krankheit und einigen Erkrankungen der Nieren und der Lunge, einschließlich Allergien und Asthma, multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Uveitis, Psoriasis, Formen Hepatitis und Zirrhose, Zöliakie Versagen, entzündliche Darmerkrankungen, und einige Arten von männlichen und weiblichen Unfruchtbarkeit. Autoimmunprozesse können durch virale Infektionen, einschließlich HIV stimuliert werden, kann das Virus das Ergebnis von Transplantatabstoßung und bestimmten Tumoren begleiten können, oder durch Exposition gegenüber einigen Chemikalien ausgefällt werden.

Synthese

Synthese von Ribavirin ist gut bekannt und die Synthese von Ribavirin Analoga geht aus Materialien PCT / US97 / 18387 Anwendungen und PCT / US97 / 00600, deren Offenbarung beide sind hierin durch Bezugnahme eingeschlossen.

Einführung

Es wird angenommen, dass Nukleoside gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Zusammensetzung in einer geeigneten pharmazeutischen Formulierung verabreicht wird, und unter jedem geeigneten Protokoll. Bevorzugte Dosierungen und Protokolle offensichtlich am besten durch Experimentieren etabliert mit bestimmten Patienten. Solche Experimente braucht nicht umfangreich sein, und es wird angenommen, dass die Nukleoside an einen Menschen in einem Bereich zwischen etwa 100 mg / Tag und etwa 5000 mg / Tag verabreicht werden. Es wird angenommen, insbesondere, dass Menschen und anderen Systemen Ribavirin oder andere Nukleosid für die Parameter, die die Konzentration des Nucleosids in einem Fluid enthaltenden Zellen Exprimieren eines B7 zwischen etwa 0,2 machen geliefert werden: M und etwa 5: M, respectively.

Natürlich, wenn die Behandlung der Krankheit betrifft, wird erkennen, Handwerker, daß eine therapeutisch wirksame Menge mit der Infektion oder des Zustandes variieren seiner Schwere, dem Behandlungsregime, die Pharmakokinetik des Mittels verwendet und auch auf dem zu behandelnden Patienten, um (Mensch oder Tier) behandelt werden. Somit können wirksame Dosierungen von 1 mg / kg Körpergewicht oder weniger bis 25 mg / kg Körpergewicht oder mehr betragen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine therapeutisch wirksame Menge eines "zweiten" drug im Bereich von etwas weniger als etwa 1 mg / kg bis etwa 25 mg / kg des Patienten, auf der Nukleosid-Infektion oder des Zustandes in Abhängigkeit zu behandelnden und dem Verabreichungsweg ab. Dieser Dosierungsbereich erzeugt im Allgemeinen wirksame Niveaus der Konzentration im Blut von aktiven Nucleosid von etwa 0,04 bis etwa 100 mg / cm 3 von Blut zwischen dem Patienten. Es wird angenommen, jedoch, dass entsprechende patientenspezifischen Modus eine kleine Menge durch Verabreichung entwickelt wird und dann die Erhöhung der Menge, bis entweder, bis die Nebenwirkungen werden übermäßig negativen oder die beabsichtigte Wirkung erzielt wird.

Einführung Nukleoside der vorliegenden Erfindung können oral erfolgen, parenteral (einschließlich subkutaner Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Verfahren Infusion), durch ein Inhalationsspray oder rektal, topisch usw. in einer Einheitsdosierungsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten, , Adjuvantien und Hilfsstoffe.

Es wird angenommen, dass Nukleoside der vorliegenden Erfindung können mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger als Formulierungen in Mischung, hergestellt werden. Zum Beispiel werden die Nukleoside der vorliegenden Erfindung können oral davon als pharmazeutisch annehmbares Salz verabreicht. Da die Nukleoside der vorliegenden Erfindung im allgemeinen wasserlöslich sind, können sie intravenös in physiologischer Kochsalzlösung (bis zu einem pH von etwa 7,2 bis 7,5 beispielsweise gepuffert) verabreicht werden. Zu diesem Zweck werden herkömmliche Puffer können, wie Phosphate, Bicarbonate oder Citrate eingesetzt. ohne Folge, daß die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung instabil oder die Verringerung ihrer therapeutischen Aktivität Natürlich kann der Fachmann für mehrere Medikamente für einen bestimmten Verabreichungsweg die Formulierungen innerhalb der Führung dieser Spezifikation zu modifizieren. Insbesondere zum Rendern der Modifikation der vorliegenden Nukleoside sie besser löslich in Wasser oder einem anderen Fahrzeug, beispielsweise bewerkstelligt werden kann leicht durch geringfügige Modifikationen (Salzbildung, Veresterung usw.), die in der Technik gut bekannt sind. und gut in der Technik bekannt, wie die Art der Verabreichung und Dosierungsschema von spezifischen Nukleoside zu modifizieren, um die Pharmakokinetik der in Betracht gezogen Nukleoside für maximale positive Wirkung bei Patienten zu modifizieren.

In bestimmten pharmazeutischen Dosisformen, ist die bevorzugte Form in Form von Prodrugs verabreicht Nucleosid, insbesondere einschließlich acylierter (acetylierte oder andere) -Derivate, Pyridin Ester und verschiedene Salzformen der vorliegenden Nukleoside. Der Fachmann weiß, wie schnell die Nukleoside in Prodrug-Form gezeigt modifizieren Lieferung von aktiven Nukleoside an eine Zielstelle innerhalb des Wirtsorganismus oder Patienten zu erleichtern. Die Fachleute sollten auch die Vorteile der günstigen pharmakokinetischen Parameter der Prodrug Formen annehmen, gegebenenfalls in der vorgesehenen Nukleoside an eine Zielstelle liefert innerhalb des Wirtsorganismus für eine maximale Wirkung des Nukleosid.

Darüber hinaus erwogen Nukleosiden getrennt oder gemeinsam und damit getrennte Verabreichung kann durchgeführt werden in einer beliebigen Reihenfolge verabreicht werden. Die Mengen der Wirkstoffe und pharmazeutischen Wirkstoffen und relative Verabreichungsweisen gewählt, um die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung zu erzielen.

Verabreichungswege in Betracht gezogen, Nukleoside können aus kontinuierlichen (intravenöser Tropf) bis zu mehreren oralen Verabreichungen pro Tag (beispielsweise viermal pro Tag) und können unter anderen Verabreichungswege, oral, topisch, parenteral, intramuskulär, intravenös, subkutan reichen, transdermal, buccal und Zäpfchen Verabreichung (die ein Penetrationsverstärkungsmittel enthalten kann).

При лечении по настоящему изобретению терапевтически эффективное количество нуклеозида предпочтительно однородно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем согласно общепринятым фармацевтическим технологиям смешивания для получения дозы. Носитель может принимать широкий ряд форм в зависимости от формы препарата, желаемого для введения, например пероральной или парентеральной. При приготовлении фармацевтических композиций в пероральной лекарственной форме может быть использована любая обычная фармацевтическая среда. Так, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, могут быть использованы подходящие носители и добавки, включая воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и тому подобное. Для таких твердых пероральных препаратов как порошки, таблетки, капсулы, и для таких твердых препаратов как суппозитории, могут быть использованы подходящие носители и добавки, включая крахмалы, сахарный носитель, такой как декстроза, маннит, лактоза и родственные носители, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие вещества, разрыхляющие агенты и тому подобное. При желании таблетки или капсулы могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой или приготовлены в виде препарата пролонгированного высвобождения с помощью стандартных способов.

Носитель для парентеральных препаратов обычно содержит стерильную воду или водный раствор хлорида натрия, хотя могут быть включены другие ингредиенты, включая ингредиенты, способствующие диспергированию. Конечно, в тех случаях, когда следует использовать стерильную воду и поддерживать ее стерильность, композиции и носители должны и быть стерилизованы. Могут и быть приготовлены инъецируемые суспензии, и в этом случае могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное.

и следует понимать, что в целом наиболее предпочтительными применениями по настоящему изобретению являются те, в которых активные нуклеозиды относительно менее цитотоксичны по отношению к нецелевым клеткам хозяина и относительно более активны против цели. В этом отношении может и быть полезным то, что L-нуклеозиды могут обладать повышенной стабильностью относительно D-нуклеозидов, что может привести к улучшению фармакокинетики. Этот результат может достигаться в силу того, что L-нуклеозиды могут не распознаваться ферментами и таким образом могут иметь более продолжительный период полураспада.

Таким образом, описаны способы, при которых применяют рибавирин или другие нуклеозиды для благоприятного модулирования В7 молекулярного маркера. В то время, как здесь описаны конкретные воплощения, объем изобретения не ограничен ничем, кроме интерпретации формулы изобретения.

FORDERUNGEN

1. Способ модулирования ответа иммунной системы на стимул, при котором устанавливают зависимость между стимулом и воздействием на В7 маркер, устанавливают зависимость между применением нуклеозида в пределах диапазона концентраций и модуляцией В7 молекулярного маркера, которая является обратной этому воздействию, и представляют иммунной системе нуклеозид в пределах этого диапазона концентраций.

2. Способ по п. 1, где стимул представляет собой аллерген.

3. Способ по п. 1, где стимул представляет собой новообразование.

4. Способ по п. 1, где стимул представляет собой вирус.

5. Способ по п. 1, где стимул представляет собой бактерию.

6. Способ по п. 1, где стимул представляет собой паразитарную инвазию.

7. Способ по п. 1, где стимул представляет собой аутоиммунную реакцию.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где молекулярный маркер представляет собой В7-1.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где молекулярный маркер представляет собой В7-2.

10. Способ по любому из пп. 1-8, где нуклеозид является рибавирином.

11. Способ по любому из пп. 1-8, где нуклеозид является аналогом рибавирина.

12. Verfahren nach Anspruch. 1, wobei der Stimulus aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Allergen, einer Mikrobe, einem Neoplasma, parasitären Befall und Autoimmunreaktion, die molekulare Marker B7-1 und das Nukleosid ist Ribavirin.

13. Verfahren nach Anspruch. 1, wobei der Stimulus aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Allergen Mikrobe Wucherungen parasitären Befall und Autoimmunreaktion, die molekulare Marker B7-2 und das Nukleosid ist Ribavirin.

14. Verfahren nach Anspruch. 1, wobei der Stimulus aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Allergen, einer Mikrobe, einem Neoplasma, parasitären Befall und Autoimmunreaktion, die molekulare Marker B7-1 und das Nukleosid ist Ribavirin nicht.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche. 1-8, korrelieren weiter mit erhöhter Stimulus Typ 2-Antwort, und die Anwendung des Nucleosids mit einer Abnahme der Typ-2-Antwort korrelieren.

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Erscheinungsdatum 02.04.2007gg