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Erfindung
Russische Föderation Patent RU2036235
Verfahren zur Inaktivierung von Viren im Blut und seine Komponenten
Name des Erfinders: Harald Mohr [DE]; Bernd Lambrecht [DE]
Der Name des Patentinhabers: Blutshpendedinst der Landesferbende Des Deutschen Rothen Kroytses Niedersachsen, Oldenburg und Bremen gGmbH (DE)
Adresse für die Korrespondenz:
Startdatum des Patents: 1992.03.01
Verbrauch: Virologie, Biotechnologie.
Die erfindungsgemäße Virusinaktivierung wird durch Mischen der behandelten Lösung oder Suspension mit einem Phenothiazin-Farbstoff, und die anschließende Bestrahlung mit Licht in Blut oder seiner Komponenten durchgeführt wird, wobei das Phenothiazin-Farbstoff in einer Konzentration von 0,1 verwendet wird, - 10 mol, wobei die Bestrahlung in transparenten Behältern direkt durchgeführt, die verwendet werden, zu erfassen, und Blutlagerung.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Viren, insbesondere die Inaktivierung von Viren in Blut und Blutbestandteilen zu bekämpfen.
Virusinaktivierung Verfahren bekannt, bei dem die Viren in einer Flüssigkeit in einem Kolben, der mit Licht mit einer Phenothiazin-Farbstoff, gefolgt von einer Bestrahlung gemischt werden (vgl. Snaypes V. et al. 1979 g. Photochem. Und Photobiol. 29, pp. 785-790). Wenn eine bekannte Methode der Übertragung von Viren in Blut und Blutbestandteilen zu inaktivieren es wurde gefunden, dass dies stattgefunden hat, nicht nur die Inaktivierung von Viren, sondern auch die Blutplasmaproteine, wie beispielsweise Gerinnungsfaktoren.
Der Zweck der Erfindung, ein einfaches Verfahren zur Inaktivierung von Viren in Blut und Blutbestandteilen zu entwickeln, in denen verschiedene Arten von Viren ohne wesentliche funktionelle Wirkung auf den Blutplasmaproteine abgetötet werden.
Das Problem wird bei einem Verfahren zur Inaktivierung von Viren in Blut und Blutkomponenten durch Vermischen einer Suspension oder Lösung von Phenothiazin-Farbstoff und anschließende Bestrahlung mit Licht aufgrund der Tatsache, dass ein Phenothiazin-Farbstoff in einer Konzentration von 0,1-10 Mikromol verwendet behandelten gelöst, bei der Bestrahlung direkt durchgeführt wird, in transparenten Behältern, Mitarbeiter für die Sammlung und Lagerung von Blut. Bestrahlung mit Tageslicht oder monohromatnym ausreichender Intensität Lichtquelle durchgeführt ist vorzugsweise ein kaltes Licht mit einer Wellenlänge nahe dem Absorptionsmaximum des entsprechenden Farbstoff. Wenn darüber hinaus Viren im Blutplasma oder Lösungen von Blutplasmaproteine zu inaktivieren, die folgenden Bedingungen zu beachten. Arbeitstemperatur 0--37 C über sein sollte, aber es ist möglich , die Inaktivierung von 4-20 C. Das Verfahren, insbesondere von 5 Minuten bis 5 Stunden verarbeitet werden soll, vorzugsweise 10 Minuten bis 3 Stunden. Der pH - Wert des Mediums weiter 5- 9, vorzugsweise 6-8.
Es wurde festgestellt, dass das Virus keine Haut, wie beispielsweise einem Adenovirus hat, die nicht in Plasma unter physiologischen Bedingungen inaktiviert werden kann, können Verfahren durch Gefrieren und anschließenden Auftauen photosensibilisiert werden kann, dann ist es möglich, erfolgreich inaktiviert auszuführen. So kann die Inaktivierung unabhängig von der Empfangssequenz Einfrieren und anschließendes Auftauen und Zugabe von Farbstoff eingestellt werden. Unter Gefrierprozess wird die Tiefkühlung liquefactioned Gase als Kühlmittel von etwa -20 Cbis 80 C. typischerweise bei einer Temperatur verstanden, Gefrieren wird bei einer Temperatur von -30 ° C durchgeführt wird
Virusinaktivierung kann für die Lagerung von Blut oder Blutplasma bestimmt direkt in Beuteln durchgeführt werden, obwohl diese Taschen nur Lichtdurchlässigkeit begrenzt haben. In diesem Fall verringert das vorgeschlagene Verfahren auf die Zugabe des Farbstoffes, gefolgt von einer Bestrahlung des Beutels und seines Inhalts. Dann kann das entsprechende Produkt weiterverarbeitet werden.
Somit kann das vorgeschlagene Verfahren mit einfachen technischen Mitteln durchgeführt werden und deshalb kann es in den Prozess in den jeweiligen Speicher der Verarbeitung von Blut zu integrieren. Eine geringe Menge an Farbstoff zugesetzt kann weiter in eine Flüssigkeit verarbeitet werden. Falls erforderlich, kann es mit dem Kanister entfernt werden. Der Begriff Blut und seine Komponenten werden verstanden: Vollblut, Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentraten, Blut, Plasma, Serum, krioosadok Konzentrate von Gerinnungsfaktoren, Inhibitoren, Fibronektin, Albumin.
Das vorgeschlagene Verfahren verwendet phenothiazines folgende Strukturformel
Tabelle. 1 zeigt die Werte von X, R 2, R 3, R 7.
Beispiel 1
Photoinaktivierung unterworfen vesikulär-stomatitny Virus in Humanplasma in Gegenwart von Methylenblau. Zur gleichen Zeit etwa 5 × 10 7 sunspot Einheiten pro ml des Virus in humanem Blutplasma suspendiert und mit Methylenblau, in verschiedenen Konzentrationen angewendet. Die Kontrollproben enthalten keine Farbstoff. Probenvolumen 0,5 ml. Ein Teil der Kontrollprobe und Proben Methylenblau enthält, mit sichtbarem Licht bei Raumtemperatur für 4 Stunden bestrahlt wurde. Die verbleibende Probe wurde für den gleichen Zeitraum gelagert. Die Lichtquelle ist ein Overhead-Projektor mit einer Halogenlampe von 150 Watt ausgestattet. Der Abstand zwischen dem Diaprojektor Linse, t. E. Die Lichtaustrittsöffnung und die Proben in allen Experimenten beträgt 30 cm (mit Ausnahme der Inaktivierung von Viren in Blutbeuteln Lagerung). Nach der Bestrahlung aller Proben der Virustiter wird durch Analyse der Flecken bestimmt. Als Indikator getrocknet BHK-Zellen (ATCC N SSS10). Die experimentellen Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst. 2.
Datentabelle. 2 zeigen, daß, da die Konzentration von Methylenblau von 0,5 mmol, infektiösen Virus-Titer von mehr als 6 Dezimalgraden reduziert wird.
Beispiel 2
Dieser Test bestätigt die Inaktivierung des Virus bei niedrigen Farbstoffkonzentrationen.
Aliquots von Blutplasmavolumen von 500 & mgr; l vesikulär-stomatitny Virus und verschiedenen Mengen Methylenblau enthält, wird mittels in einem Abstand von 30 cm OHP in der Kühlkammer platziert bestrahlt. Proben A bis E bestrahlt wird, und die Probe F unbelichtet.
Die Testergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst. 3. Sie zeigen, daß unter diesen Bedingungen, wobei das Virus mehr als 4 Dezimalgraden inaktiviert wird. Dies erfordert eine Konzentration von Methylenblau, die 0,5 Mikromol gleich ist. Eine Inkubation über Nacht bei 4 ° C reduziert wahrscheinlich den Virustiter um 1-2 Komma , die eine Erklärung für die relativ niedrige anfängliche Titer sein kann. Aber diese Tatsache wurde nicht im Detail untersucht.
Vergleich Inaktivierungsergebnisse Eine Probe mit der Probe F bestrahlt (nur Lagerung im Dunkeln) zeigt, dass ein Licht scheinbar wenig Wirkung auf die virale Infektiosität hat.
Beispiel 3
Die Abhängigkeit Photoinaktivierung von Viren in Gegenwart von Phenothiazinfarbstoffen von der Dauer der Exposition. So sunspot 10. Juni Einheiten pro ml in Plasmaproben suspendiert und bestrahlt wie angegeben in Tabelle bei 22 ° C in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise. 4 Mal. Gemäß Tabelle. 4 zeigt, dass unter diesen Bedingungen eine einstündige Belichtung ausreicht, um die Titer von infektiösen vesikulär-stomatitnogo Virus für mehr als 6 Dezimalgraden zu reduzieren.
Beispiel 4
Beispiel 3 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß die Inaktivierung in Gegenwart von 1 Mol Toluidinblau durchgeführt. Die Testergebnisse, die in Tabelle zusammengefasst. 5 zeigen, dass die vesikulär-stomatitny Virus kann wirksam in Gegenwart eines Toluidinblau inaktiviert werden.
In Gegenwart von Phenothiazin-Farbstoffe können das Virus und zoster bubble HSV und eine HIV-1-Virus von AIDS zu inaktivieren, wie durch die Ergebnisse der Beispiele 5 und 6 belegt.
Beispiel 5
NSV Virusinaktivierung in Gegenwart von 1 mol von Methylenblau durchgeführt. Tabelle. 6 fasst die Kinetik Photoinaktivierung Virus HSV.
Beispiel 6
Die Inaktivierung von HIV-1-Virus wird in Gegenwart von Methylenblau 1 Mikrometer durchgeführt. So wurde der Virustiter 6 × 10 2 sunspot Einheiten / ml und als Indikator für die MT4 - Zellen verwendet (HTLV-1 - infizierten T-lymphoblastoiden Zelllinie ist die menschliche). Die Testergebnisse, die in Tabelle zusammengefasst. 7 zeigen, dass die HIV-1-Virus, die Photoinaktivierung wie innerhalb der ersten 10 min des Virustiters sehr empfindlich ist, um mehr als 600-fach reduziert.
Beispiel 7
Inaktivierung von umhüllten Viren nicht in normalen physiologischen Bedingungen in Gegenwart von 80% Plasma war nicht erfolgreich. In diesem beispielhaften Virus unbeschichteten Adenovirus verwendet, die in der genannten Tabelle vorinkubiert. 8 - mal bei 4 ° C im Dunkeln in Gegenwart von 1 mol Methylenblau. Dann wird die 30-minütige Belichtung mit einer Halogenlampe Helligkeit von 150.000 Lux mit. So Adenovirus Infektiosität bleibt unverändert. Die Testergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst. 8.
die Toluidinblau unter den gleichen Versuchsbedingungen Bei der Anwendung und nicht die Virustiter reduzieren beobachtet.
Um Adenovirus Inaktivierungsprozess umfassen Gefrier-Auftau - Techniken ( im Folgenden "für / von") zu erreichen, wird das Einfrieren erfolgt auf -30 ° C Die Methoden zur Sequenz / Zeit und durch den Farbstoff Zugabe (Methylenblau - 1 mol) spielen nur eine untergeordnete Rolle . Die Bestrahlung von Proben erfolgt Halogen-Glühlampen 120.000 Lux mit. Die Testergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst. 9.
Beispiel 8
Dieser Versuch soll den Einfluß des Farbstoffs in verschiedenen Konzentrationen auf die Aktivität von Gerinnungsfaktoren zu untersuchen. Zur gleichen Zeit 2 ml Aliquots von menschlichem Plasma wurde mit verschiedenen Mengen Methylenblau gemischt. Unmittelbar nach Zugabe des Farbstoffes Aktivität von Gerinnungsfaktoren V gemessen wird, VIII und IX. Wie aus der Tabelle ersichtlich. 10, alle inhibierten Gerinnungsfaktoren, abhängig von der Farbstoffkonzentration, t. E. Ingibatsiya Faktoren V und VIII beginnt mit einer Konzentration von etwa 10 Mikrometer und der Faktor IX bereits durch die Anwesenheit des Farbstoffs in einer Konzentration von etwa 2,5 Mikrometer gehemmt. So Methylenblau in einer höheren Konzentration wirkt sich direkt auf Proteine ohne Einwirkung von Licht.
Die Testergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst. 10.
Beispiel 9
In der Gerinnungsfaktor-Aktivität beeinflusst die Konzentration des Farbstoffes nicht nur, aber die Belichtungszeit. Diese Beziehung wird in diesem Beispiel untersucht. Dazu wurden Aliquots (2 ml) von menschlichem Plasma wurde mit verschiedenen Mengen Methylenblau gemischt und wurde in Beispiel 1 beschrieben, ausgesetzt wird gefolgt für 1-4 h. Die Kontrollproben nicht der photographischen Verarbeitung unterzogen. Datentabelle. 11 zeigen, daß die Aktivität der drei Gerinnungsfaktoren V, VIII und IX gehemmt Abhängigkeit von der Belichtungszeit und der Farbstoffkonzentration. Insbesondere Daten Gerinnungsfaktoren VIII und IX zeigen, daß eine höhere Konzentration von Methylenblau und Licht-Bestrahlung mit einer Dauer von 2 Stunden offensichtlich thrombolytische Wirkung erhöht führt.
Beispiel 10
Photoinaktivierung von Viren nach der Erfindung erfolgt unmittelbar in transparenten Behältern dient zum Abtasten und Speichern von Blut oder seiner Komponenten, nach vorheriger Zugabe des Farbstoffes in der gewünschten Menge. Somit auf einfache Weise, sie kann jederzeit Blut und seine Bestandteile von einzelnen Spendern zu handhaben.
In diesem Beispiel werden drei Proben frischen Humanplasma aufgetaut, die in ihrem Behälter, 1,5 × 10 6-sunspot Einheit stomatitnogo vesikulären Virus. Die beiden Proben werden hinzugefügt Methylenblau in einer Konzentration von 1 & mgr; M bzw. 10. Da nicht Methylenblau Plasmaprobe enthält , entnommen wird, die als positive Kontrolle im Dunkeln bei 4 o C. Dann werden alle Kapazitäten zwischen zwei Platten eingespannt pleksiglasnymi , um eine gleichmäßige Schichtdicke von etwa 2,5 cm zu liefern. Containers bestrahlt , um einen Diaprojektor verwendet, in einem Abstand von 90 cm gegeben. nach 4 Stunden genommen die Probe den Virustiter zu bestimmen, zu FL-Zellen zugeführt. Die Testergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst. 12.
Datentabelle. 12 zeigen, dass sogar ein Mikromol Konzentration von Methylenblau ausreichend ist, um den Titer des infektiösen Virus vesikulären-stomatitnogo mehr als drei Dezimalstellen Grad zu reduzieren. Selbst in Abwesenheit von Bestrahlung Farbstoff eine Reduktion des Virustiters leitenden, aber nur etwa 50%
Bei Konzentrationen bis zu 1 & mgr; M verwendet, um Viren zu inaktivieren Phenothiazin- Farbstoffe können ohne Nebenwirkungen im Blut oder seiner Komponenten verbleiben. Sie können jedoch durch Dialyse, Gelfiltration oder Adsorption entfernt werden. Von größtem Interesse ist, da sie adsorbiert mit der geringsten Menge an Zeit und Technik und zusätzlich die jeweiligen Proteinlösungen erfordern keine Verdünnung zugeordnet ist. Es wurde gefunden, daß Methylenblau und andere Phenothiazinfarbstoffe binden an verschiedene, im Handel erhältliche Trenn Gelen einschließlich solcher Gele, die Proteine nicht die Fähigkeit haben, zu binden oder zu unterentwickelt haben nur ihre Fähigkeit, zu binden. Somit sind solche Adsorbentien besonders geeignet für die Entfernung von Photooxidationsmitteln. Unter den untersuchten Adsorbentien für die Trennung von Methylenblau und andere Phenothiazinfarbstoffe erfolgreich angewendet werden können Agenten sind in der Tabelle aufgeführt. 13.
In den meisten Fällen ist die vollständige Extraktion von Plasmaproteinen aus einer Lösung von Methylenblau in einer Konzentration von 10 Mikromolar genug 2g geeigneten Adsorbens. Zwei Arten von Adsorptionsmitteln erwiesen meisten geeignet erwiesen.
1. Silica mit einem Porendurchmesser von 40-100 
Welche nicht erlauben, Plasmaproteine in die Matrix zu durchdringen. Aber die niedermolekularen Farbstoffmoleküle binden, um zuverlässig Wirkung von ionischen, elektrostatische und hydrophobe Wechselwirkungen. Beispiele für solche Adsorbentien sind öffentliche Matreks Silica Gel ausländische Firma Amicon, Witten, Deutschland, daltozil ausländische Firma Serva, Heidelberg, Deutschland, und ein ausländisches Unternehmen Kieselgel Merck, Darmstadt, Deutschland.
2. Die Gele auf Basis von Polystyrol-Divinylbenzol-Polymeren oder Acrylsäureester. Beispiele für kommerziell erhältliche Gele sind diese Arten Amberlite produziert von zum Beispiel eine ausländische Firma Rohm und Haas, Frankfurt am Main, Deutschland, und Bio-BIDS ausländische Unternehmen Bio Rad, München, Deutschland. Sie dienen in erster Linie oder nicht-polare Tenside, wie Reinigungsmittel aus wässrigen Lösungen zu entfernen. Sie sind nicht-polar oder nur schwach polar.
Beispiel 11
Frische Blutplasma wurde mit 10 Mol Methylenblau gemischt (m. P.). Aliquots von 5 ml wurden mit verschiedenen Mengen daltozil (Porendurchmesser 75 gemischt ) Und Bio-BIDS CMS 16 (Porendurchmesser 144 ) Verbunden sind, und dann für 30 min gerührt. Dann wird das Gel absetzen gelassen. Bei der Bestimmung des Gehalts an Blutplasma, Faktor VIII und Faktor V, der Extinktion bei 660 nm und einem Proteingehalt in einigen Proben.
Die Testergebnisse sind in der Tabelle zusammengefasst. 14.
Nach Extinktion ersichtlich, dass zusammen mit dem Farbstoff, der aus dem Plasma sind offensichtlich noch andere Substanzen extrahiert, die jedoch nicht die Plasmaproteine darstellen kann. Daten für das Aussterben der plasmabehandelten Adsorbens 100-250 mg pro 5 ml, das heißt 2-5 Gew. / Volumen kaum von denen der Extinktion Datenabtastwerte unterscheiden, die mit 10 Gew extrahiert. Ad- / Probenvolumen. Folglich wird, wenn die Konzentration von Methylenblau 10 Mikrometer ist ausreichend, um das Adsorbens 2-5 Gew zu verwenden. / Volumen der Probe, so daß im Falle des Batch-Prozesses vollständig um den Farbstoff aus dem Plasma zu entfernen. Bei niedrigeren Konzentrationen an Farbstoff erfordert einen entsprechend kleineren Strömungs des Adsorbens.
Beispiel 12
In diesem Beispiel wird, Plasma anstelle von 5% humanem Serumalbumin (im folgenden SYD) verwendet. In diesem Experiment wurde die Methylenblau-Konzentration von 10 mikromolar. 5-ml-Aliquoten Extraktion mit 100 mg (2 Gew Volumen.) Im Anschluss an Adsorbentien: daltozil (Porendurchmesser 75 ), Kieselgel (Porendurchmesser 40 ) Und Bio-BIDS CMS 16 (Porendurchmesser 144 ).
Die Testergebnisse sind in der Zeichnung dargestellt. Wie das sein kann die Extinktion bei 660 in allen Fällen gesehen nm ab, das heißt angegebenen Zeit genug für die periodische Entfernung des Photooxidationsproteinlösung. Und die Zeichnung zeigt, daß Adsorbentien in diesem Fall bio BIDS und 16 CM Kieselsäure mit einem Porendurchmesser von 40 Sie sind wirksamer als daltozil mit einem Porendurchmesser von 75 .
Beispiel 13
Dieses Beispiel untersucht die Möglichkeit der Entfernung des Methylenblau-Adsorption von Plasmaproteinlösung durch Säulenchromatographie. Die Grundlage dieser Methode auf der Idee, dass nach der Inaktivierung von Viren unter Verwendung von Farbstoff und die Plasmaproteinlösung Bestrahlung kann in den weiteren Behälter, der zur Lagerung der behandelten Lösung dient gespeist durch eine Säule eines Adsorptionsmittels und von dort weitergegeben werden. Diese Spalte kann zwischen zwei Tanks platziert werden. Somit kann der Stand der Baugruppe herzustellen, bestehend aus zwei zwischen der Adsorptionssäule angeordnet Behälter. Somit ist es möglich, ein geschlossenes System zu schaffen, die das Risiko einer Infektion reduziert wesentlich die Inaktivierung von Plasmaproteinzubereitung einschließlich Zubereitungen von einzelnen Spendern Vergangenheit Virus ist.
Dieser Test wird wie folgt durchgeführt.
250 ml. 5% Albuminlösung mit verschiedenen Geschwindigkeiten durch eine Säule, die 5 ml Kieselgel mit einem Porendurchmesser bestanden 40 . Fraktionen von 10 ml werden gesammelt und die Absorption bei 660 nm. Gemäß Tabelle. 15 auf, die alle Albuminlösung erhalten, ohne in Fraktionen mit einer Rate von 7,5 bis 5 ml / min, durch die Säule geleitet werden, um das Vorhandensein von restlichem Methylenblau beweisen. Daher erfordert die Entfernung von Farbstoff von 250 ml der Lösung nicht mehr als 30-35 Minuten.
Die Ergebnisse dieses Experiments zeigen, dass die chromatographische Entfernung von Photooxidantien ohne Probleme durchgeführt werden kann. Auf der anderen Seite erweist es die Möglichkeit, die zuvor genannten inaktivierten Viren des Erhaltens Plasmaproteinpräparate einzelner Donoren enthält.
FORDERUNGEN
VERFAHREN ZUR Virusinaktivierung in Blut und seine Bestandteile behandelt, indem sie mit einer Lösung oder Aufschlämmung von Phenothiazinfarbstoff und anschließende Bestrahlung mit Licht mischen, wobei die Phenothiazinfarbstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Mikromol verwendet wird, und die Bestrahlung direkt in transparenten Behältern durchgeführt, die verwendet werden zur Erfassung und Speicherung Blut.
Verfahren nach Anspruch 1, in dieser Verwendung Toluidinblau oder Methylenblau-Farbstoff, wie Phenothiazin gekennzeichnet.
Verfahren nach Anspruch. 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestrahlung mit sichtbarem Licht in der maximalen Absorption des entsprechenden Farbstoffes durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche. 1 bis 3, wobei die Bestrahlung bei pH 5 September werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestrahlung für 5 300 Minuten durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestrahlung auf 37 o C bei 0 durchgeführt wird ,
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die behandelte Lösung oder Suspension vorläufigen Gefrieren durch Auftauen vor der Bestrahlung gefolgt unterzogen wird.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Farbstoff vor dem Gefriervorgang zugesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Farbstoff nach dem Auftauen zugegeben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, daß nach der Bestrahlung von Blut oder seiner Komponenten gekennzeichnet ist durch ein Adsorptionsmittel geleitet, den Farbstoff zu entfernen.
Verfahren nach Anspruch 10, das für seine Durchführung, dadurch gekennzeichnet, nutzt zwei Behälter für die Sammlung von Blut, zwischen ihnen mit der Adsorptionssäule gegeben.
Verfahren nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das adsorbierende Mittel aus der Gruppe verwendet wird, die aus Kieselgel, bezogen auf Polystyrol-Divinylbenzol, Polymere aus Estern der Acrylsäure.
Druckversion
Erscheinungsdatum 08.11.2006gg
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