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Erfindung
Russische Föderation Patent RU2286817

Verfahren kombiniert Behandlung von lokal fortgeschrittenen bösartigen Tumoren der Trachea und / oder Bronchitis

Name des Erfinders: Mark L. Gelfond (RU); Andrey Ivanovich Arseniev (RU); Young Master Alex Stepanowitsch (RU); Alexander Shcherbakov (RU); Kanaev Sergey (RU); Shulepov Veniaminovich Alexander (RU)
Der Name des Patentinhabers: VCO Onkologischen Institut. prof. NN Petrov, das Ministerium für Gesundheit (RU)
(98) Korrespondenzadresse: 197758, St. Petersburg, Sand Str. Leningradskaya, 68, VCO Onkologischen Institut. prof. NN Petrova Gesundheitsministerium
Korrespondenzanschrift: 197758, St. Petersburg, Sand Str. Leningradskaya, 68, VCO Onkologischen Institut. prof. NN Petrova Gesundheitsministerium
Startdatum des Patents: 2004.07.06

Die Erfindung betrifft die Medizin und kann zur Behandlung von onkologischen Erkrankungen verwendet werden, nämlich, lokal fortgeschrittenen Tumoren der Luftröhre und / oder die Bronchien. Argon durch Rekanalisation des Lumens der Luftröhre und / oder Bronchien bei einer Leistung von 60-90 Watt, durch Brachytherapiequelle gefolgt wenn Bewegungstrajektorie Länge von 5-20 cm, Schritt 5 mm und eine Tiefe von 10 mm isodose Bezug auf die Quelle. Bereitzustellen Bewegung über und unter den Applikator Tumoren 1 bis 3 cm und die Dosis 14 bis 28 Gy in Modus 1 Mal pro Woche bis 7 Gy Summieren. Führen Sie externe Strahlentherapie Modus 5 Mal pro Woche für bis zu 1-2 Gy SOD Dosen von 45-55 Gy. Zusätzlich vor der Strahlentherapie ist die photodynamische Therapie mit einer Zubereitung "photodithazine" durchgeführt, 0,8-1,5 mg / kg, und der Strahlung eines Halbleiterlaserwellenlänge von 662 nm und eine Gesamtenergiedosis von 400 J. Die Methode Reduktion der Tumormasse zu erreichen erlaubt, die Wiederherstellung der Atemwege Wegen der Toxizität und Schmerz zu reduzieren.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere maligne Tumoren der Trachea und der zentralen Bronchien.

Bösartige Tumoren sind die akuten medizinisches und soziales Problem. Krebs-Inzidenz steigt stetig. Das russische Kontingent von Patienten mit bösartigen Neubildungen von mehr als 2 Millionen Menschen, dh 1,5% der Bevölkerung. WHO-Experten glauben, dass der Aufwärtstrend der Krebsinzidenz um die Welt gerettet werden, und zu 90% der Patienten einige Tumorlokalisierungsprozesse sind unheilbar. Von diesen 70% des Bedarfs der Palliativmedizin und in der Regel nicht bekommen es (DV Kudryavtsev et al Superfraktionierung nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Strahlentherapie // Russian Journal of Oncology - .. 2003 - №2 -. S.10- 14; BK Poddubny, MI Davidov et al Bronchoskopie in der palliativen Behandlung von Patienten mit Lungenkrebs // Herald RCRC - 2003 - №1 - S.33-36) ....

Lungenkrebs ist eine der ersten Plätze unter den Morbidität bösartigen Neubildungen. In Russland ist es auf dem zweiten Platz in der Gesamtstruktur des Krebs und auf dem Boden (31%) unter den bösartigen Tumoren bei Männern. Jedes Jahr registriert mehr als 63.000 Fälle von Lungenkrebs und sterben daran 60.000 Menschen in Russland. In St. Petersburg, und es unterhält eine der höchsten Raten von Krebserkrankungen. So zeigen die Statistiken, dass Lungenkrebs eine der häufigsten und in der Regel durch eine schlechte Prognose maligner Erkrankungen (McDuffie HH, Klaassen DJ, Dosman JA Female-Male Unterschiede bei Patienten mit primärem Lungenkrebs // Cancer 1987 gekennzeichnet ist; 59 . ...: 1825-1830; Martini N., M. Bains, Burt M. et al Inzidenz von Lokalrezidiven und zweiten primären Tumoren in resezierten Stadium I Lungenkrebs // J. Thorac Cardiovasc Surg - 1995 - Vol.109 . - P.120-129; Landis SH, Murray T, Bolden S., Wingo PA Cancer Statistics, 1999 // CA Cancer J Clin 1999; 49: 8-31).

In den letzten Jahren war der Medizin Anerkennung der Tatsache, dass die Funktionsparameter (im weitesten Sinne des Wortes) zur Bewertung der Wirksamkeit von Behandlungsmethoden und Prognose von Krankheitsverlauf von Bedeutung ist. Dazu gehören unter diesen Parametern besonderer Ort ist die Qualität des Lebens. Der Begriff, die vor kurzem in der westlichen Philosophie geboren, hat bereits einen bedeutenden Platz in der Soziologie und Medizin (Novikov GA et al Aussichten für die Entwicklung und Verbesserung der Palliativmedizin für Krebspatienten in Russland // Russian Medical Journal, 1995 genommen, №1, -. C. 13-17; Merabishvili VM Malignitäten in St. Petersburg im Jahr 1996 - St. Petersburg, 1999. - 219 S., Chissov VI, Novikov GA, Prochorow BM Palliativmedizin -.. eine der Richtungen der heimischen Onkologie prioretetnye // III-Kongress "Palliative Medizin und Rehabilitation im Gesundheitswesen" Palliative Medizin und Rehabilitation, 2000, №1-2, -. C.6).

Die Schwere der Erkrankung inoperable Krebspatienten und damit schlechte Lebensqualität wird oft durch eine Störung der Durchgängigkeit der zentralen Bronchien und Luftröhre verursacht wird, und dann stellt sich die Frage nach der Notwendigkeit, die Rekanalisation der Atemoberfläche zu erhöhen, die Beseitigung der Erscheinungen der obstruktiven Lungenentzündung und der Lage sein, Anti-Tumor-Behandlung durchzuführen, zu verhindern oder Rückfall verzögern. Ist dringend notwendig, und proaktive Wirkung auf den Tumor verhindern Bronchus Obturationstechniken (GA Novikov, VV et al Starinskiy Entwicklungsperspektiven in Russland Palliativmedizin an Krebspatienten // Aktuelle Fragen der Onkologie :. Mater zwischen Sympos, 1996, St. Petersburg .. ., 14-17, Mai 1996 s.215-216; Asahina SM, Zolotcov AG, et al Strahlung Reaktionen und Komplikationen der palliative Strahlentherapie von Krebspatienten Lungen // IV Konferenz "Palliativmedizin in. Onkologie ", im April 1999, Antalya, Palliative Medizin und Rehabilitation, №3 1999, S. 35; Trachtenberg AH, Chissov VI Clinical onkopulmonologiya // Moskau - 2000. - 599 s) ... Die Ergebnisse der Anwendung dieser Gruppe von Patienten, Radiochemotherapie bleibt unbefriedigend. Die Bemühungen um die sofortige Ergebnisse der Behandlung zu verbessern durch eine verbesserte Fernstrahlenexposition Optionen als unwirksam erwiesen, da die Erhöhung der Dosis von Toleranz Belastung umgebende gesunde Gewebe und Organe beschränkt ist. Unter diesen Umständen gibt es offensichtliche Vorteile intrakavitäre (Kontakt) Belichtung viel größere Brenn Dosis im Tumor Bereitstellung als in angrenzenden Geweben. Mit der Einführung in die klinische Praxis der modernen Geräte für die Brachytherapie mit einem gehenden Strahlungsquelle sind assoziierte gewisse Hoffnungen, die Wirksamkeit der Palliativmedizin zu erhöhen. Die bedingte von Patienten, die einer intrakavitären Bestrahlungstherapie unterzogen werden kann, ist begrenzt durch Okklusion oder einer scharfen Verengung des Lumens der zentralen Bronchien oder Luftröhre, was es unmöglich macht, einen Applikator mit einer radioaktiven Quelle in den Tumor (AH Trachtenberg Lungenkrebs zu liefern, - M:.. Medicine . - 1987. - 304 S.,... die Rolle der Strahlentherapie Byhardt RW, Komaki R. in Plattenepithelkarzinom, Großzellig und Adenokarzinom der Lunge // Seminare Oncol Cox JD, - 1983 - Vol.1 - P.81-94 ...; Sorensen JB Prognose und prognostische Faktoren in Adenokarzinom der Lunge // Dan Med Bull - 1992 - Vol.5 - P.453-463; .. Feldman ER, Eagan RT, Schaid DJ metastasiertem Bronchioloalveolarkarzinom und metastatischen. Adenokarzinom der Lunge: Vergleich der klinischen Manifestationen, chemotherapeutische Antworten und Prognose // Mayo Clinic Proc - 1992. - Vol.67 - P.27-32) ..... Analyse der veröffentlichten Daten zeigten die Neuheit "ein Verfahren des lokal fortgeschrittenen Krebserkrankungen des zentralen Bronchien Behandlung und / oder der Luftröhre."

Die Nähe zu dem vorgeschlagenen Verfahren ist ein Verfahren , Laser-Rekanalisation des Lumens der Atemwege kombiniert zuvor vorgeschlagen mit Photodynamischen Therapie (Sokolov VV Filonenko EV, DG Sukhin Längerer Photodynamischen Therapie unheilbarer Krebspatienten // V - Konferenz "Palliativmedizin in Onkologie ", im April 2001, Bodrum, Palliative Medizin und Rehabilitation, No 2-3, 2001 - S.25; Stranadko EF, Filkova EM Meshkov VM Die neue Version der Photodynamischen Therapie bei lokal fortgeschrittenen malignen Erkrankungen // Neue Technologien in der klinischen Praxis :. Sammlung von wissenschaftlichen Arbeiten, basierend auf wissenschaftlich-praktische Konferenz zum 85. Jahrestag der zentralen klinischen Krankenhaus nach Semaschko, in Moskau benannt gewidmet, 1999. - M., 1999. - S.70-72; Zaporozhan VN Grubnik VV, Poddubny BK Laser in der Endoskopie Odessa: Medical State University, 1997. - 220) ... Die Vorteile dieser Techniken sind auf die Wirkungen von Argon-Plasma Elektrokauterisation, Brachytherapie und externe Strahlentherapie, hinzugefügt, sondern bietet auch die Pharmakodynamik neue wirksame Photosensibilisator "photodithazine" während der photodynamischen Therapie verwendet wird, die maximale Zytoreduktion und eine optimale Rückgewinnung der tracheale Lumen und / oder Bronchus vor der Bestrahlung zu erhalten.

Das technische Ergebnis des Verfahrens ist , 1) eine Reduktion der Tumormasse (Zytoreduktion), 2), Atemwegs, 3) Rausch und Schmerzen zu verringern. Dies wird durch Ausführen einer Argon-Plasma-Rekanalisation der Trachea und / oder Bronchien (das Gerät ERBE APC-300, Registernummer 98/1735 auf 28/12/98. Certificate №4418755), gefolgt von Photodynamischen Therapie erreicht, und dann die Brachytherapie und externer Strahlentherapie durchführen.

Die Klinik Institut für Onkologie nach Prof. benannt. NN Petrov verwendet Funktionskomplex besteht aus einer Steuereinheit argonopitaniem, einen Hochfrequenzgenerator und eine flexible Sondenelektroden. In der Anlage gab es eine funktionale Software mit der Fähigkeit, die optimalen Parameter des Stromgenerators und Argonstrom auszuwählen, und eine genaue Steuerung der Tiefe und Ausmaß der Auswirkungen ermöglicht. Argon-Plasma-Koagulation von - einem Verfahren zur hochfrequenten monopolaren Elektrochirurgie, bei dem der Hochfrequenzstrom Energie auf das Tuch in einer berührungslosen Weise mittels ionisiertem Argon überführt wird. Argon-Plasmalichtbogen zwischen der Elektrode und der Gewebeschnitt mit den geringsten Widerstand gebildet. Die sich ergebende Dehydratisierung (Entwässerung) des koagulierten Gewebes erhöht seinen Widerstand, der auf der Gewebestelle mit weniger Widerstand gegenüber der Verschiebung von Argon arc führt, um die Homogenität sicherzustellen, und die Steuerbarkeit der Koagulationszone Tiefeneffekte. Koagulation in der Tiefe entsprechend der Stromanlegeelektrode und der Länge kleiner als 3 mm, um das Risiko der Perforation zu reduzieren. Typischerweise wurde die Koagulation bei 60-90 Watt Leistung (70 W Durchschnitt) bei einem Argondurchflussrate von 2,0-2,4 l / min (Mittelwert von 2,2 l / min) durchgeführt. Ein Vorteil dieser Methode ist, die Koagulation in einer sauerstofffreien Umgebung, so dass die Arbeit an dem Gewebe ohne signifikant seine Karbonisation (Karbonisierung).

Für wurde die photodynamische Therapie Photosensibilisator "photodithazine" (registration №249188) auf der Basis einer wasserlöslichen Form von Chlor E6 verwendet, die eine Reihe von biologischen, physikalischen, chemischen und Energieeigenschaften besitzt, unterscheidet es von in klinischen Photosensibilisatoren bisher verwendeten, wie zum Beispiel: 1) eine starke Absorptionsbande Wellenlänge im roten Bereich des Spektrums (662 nm); 2) schnelle Pharmakodynamik (Zeit Akkumulation im Tumor - 2 Stunden, während der gesamten Ausscheidung aus dem Körper - 24-36 Stunden); 3) hohe Amphiphilie (Koeffizienten Akkumulation in Tumoren im Vergleich zu normalem Gewebe 10: 1-15: 1); 4) niedrige Dunkelphototoxizität, Benutzerfreundlichkeit in der klinischen und ambulanten Bereich bereitstellt; 5) eine hohe Licht Photozytotoxizität assoziiert mit der aktiven Erzeugung von Singulett-Sauerstoff (75-96%) bei der Wechselwirkung mit der Laserstrahlung; 6) hohe Penetration in das Gewebe, wie die Laserwellenlänge ist im Bereich von optischer Klarheit; 7) Eine große therapeutische Breite des Arzneimittels; 8) niedrige Allergenität. Die Bestrahlung wurde durch poluprovodnikovm Laser "Atkus-2" (Registrierungsnummer 29/05010104 / 5958-04 MoH von 26.01.04, Konformitätsbescheinigung RU.IM 15.V.00404 ROS) mit einer Leistungsdichte von 300 mW / cm 2; Gesamtstrahlungsleistung -. 400 J. Die Dosis reichte von 0,8 bis 1,5 mg / kg Körpergewicht. Die Bestrahlung des Tumors wurde nach der Verabreichung des Arzneimittels 2 Stunden durchgeführt. Auch eine Sonnenbrille zu tragen während des Tages keine anderen Schutzmaßnahmen sind nicht erforderlich. Einleitung Photoditazin durch Laserbestrahlung gefolgt nicht weit verbreitet phototoxische endotraheobronhita verursachen. Hyperämie Schleimhaut beobachtet auf einem relativ begrenzten Bereich, angrenzend an die "Belichtungszone". In keinem Fall wurden kumulative Wirkung beobachtet.

Intraluminale Brachytherapie wurde auf dem Gerät Mikroselektron HDR (Nucleotron) mit einer Quelle von Iridium-192 hohe Dosisleistung mit Aktivität ausgeführt 5-10 Curien. Source-Bewegung wird in Schritten von 5 mm durchgeführt. Die Länge des Weges der Bewegung der Quelle von 5 bis 20 cm, Tiefe 10 mm isodose Bezug auf die Quelle. Für endokyuriterapii ungenutzten Standardapplikator unter örtlicher Betäubung durch den Instrumentenkanal fiberoptischen angeordnet, um durch einen Abstand Bewegung der Quelle, um einen Tumor oder eine Wand des Bronchus und Trachea oberhalb und unterhalb des Tumors von 1 bis 3 cm aufweist. Während der Bestrahlung Prinzipien konforme Strahlentherapie Ziel durch wurden welches Summieren der maximal mögliche Strahlungsdosis für den Tumor und die Dosis der Belastung in dem Bereich benachbart Organen und Geweben zu reduzieren, wodurch die Frequenz der Strahlungsschäden bei der Behandlung von Primärtumoren reduziert. Externe Strahlentherapie wurde auf LUEV-15m1 Gerät durchgeführt 45-55 Gy SOD.

Die Studie umfasste Daten von 15 Patienten, die von April 2001 bis Juni 2003 in unserer Klinik insgesamt 23 Sitzungen Argon-Plasma-Elektrokoagulation durch Brachytherapie und externer Strahlentherapie gefolgt erzeugt. Bei 7 Patienten hatten eine Tumorläsion einer der Billigkeit der Bronchien mit dem Übergang zum Haupt und 4 - die Niederlage der Hauptbronchien mit dem Übergang in die Luftröhre und 4 Niederlage eines der Billigkeit der Bronchien. Die morphologische Struktur des Tumors war wie folgt: 9 Patienten Plattenepithelkarzinom eingestellt, in 6 - Adenokarzinom.

mit einem signifikanten peribronchiale oder peritrahealnom Komponenten - Complete Rekanalisation wurde in 10 (66,7%) Patienten und teilweise in 5 (33,3%) erreicht. Bei allen Patienten wurde die Intervention zur Palliation durchgeführt. Unmittelbar nach Rekanalisation Patienten berichteten subjektiven Verbesserung des Wohlbefindens, und das wurde durch objektive Daten bestätigt - körperliche Untersuchung, die Verbesserung der Indikatoren der klinischen, biochemischen und Blutgasanalysen, röntgenologischen Daten.

Brachytherapie als zweite Phase der Behandlung wurde in der Zeit von 1 bis 3 Wochen nach der Rekanalisation durchgeführt. Dies ist die Zeit benötigt, um die reaktive Entzündung abgeklungen, escharotomies und Abstoßung nekrotischen Teile des Tumors zu verarbeiten. Aufsummieren der Dosis von 14 bis 28 Gy in Mode 1 einmal pro Woche für 7 Gy.

Externe Strahlentherapie die dritte Stufe der Behandlung wurde unmittelbar nach der Brachytherapie-Modus 5-mal pro Woche für bis zu 1-2 Gy SOD durchgeführt 45-50

bei 4 Patienten - Von den 15 Patienten bis 12 Monate behandelt up brauchen nicht einen einzigen Patienten und in einem Zeitraum von 12 bis 18 Monaten hatte erneut Argon-Plasma-Rekanalisation werden. Aus der Verallgemeinerung des Verfahrens bisher starben 6 Patienten. An der Apotheke Beobachtung bleiben die neun Patienten.

Erfinderische des vorgeschlagenen Verfahrens wird durch die Tatsache bestätigt, dass in allen Fällen vollständig (66,7%) oder teilweise (33,3%) die Durchgängigkeit der Bronchien und der Trachea restauriert, eine deutliche Verbesserung der Atemfunktion, die Verringerung Rausch und Schmerzsyndrom. Die mittlere Dauer der krankheitsfreie Zeit mit komplette klinische Remission betrug 28 Monate (12-33 Monate) und in Teilremission - 15 Monate (8 bis 23 Monate), während die Dauer des Laser Rekanalisation rezidivfreien Zeit im Durchschnitt 11 Monate ist, mit einem Standard-Hochfrequenz Elektrokoagulation - 9 Monate, und während der Chemoradiotherapie - 7 Monaten.

Wie klinische Studien und die Begriffe "industrielle Anwendbarkeit" präsentieren die folgenden klinischen Beobachtungen zu bestätigen.

Beispiel 1
P.M.V. Patient, 39 Jahre alt. Beschwerden über den Zugang zum Anstieg der Temperatur auf 39 bis 40 ° C; Dyspnoe bei mäßiger Anstrengung, Schwäche, Husten mit eitrigen Auswurf. Klinische Diagnose: Krebs der rechten Oberlappenbronchus mit dem Übergang in den Haupt- und Trachea. Eine morphologische Untersuchung (bronhobiopsiya) - Plattenepithelkarzinom. 12.03.2001 Der Betrieb von Argon-Plasma-Koagulation des Tumors hat eine partielle Rekanalisation. Dauer der Operation - 25 Minuten. 22 und 29.03.2001, die - zwei Sitzungen der Photodynamischen Therapie (photodithazine - 1,5 mg / kg; Gesamtstrahlungsleistung - 400 J bei einer Leistungsdichte von 300 mW / cm 2). 12 und 29.04.2001, die Brachytherapie ODS 14 Gy. Externe Strahlentherapie von 07.05.2001 - 03.06.2001 von bis ODS 48 Gy. In der dynamischen klinischen, radiologischen und endoskopischen Beobachtung der Remission 17 Monate.

Beispiel 2
G.SH.P. Patient, 72 Jahre alt. Beschwerden über die Zulassung von Atemnot mit wenig Anstrengung, Schwäche, um die Temperatur auf 38-39 ° C erhöht, hemoptysis. Klinische Diagnose: Krebs des rechten Bronchus lobar mit dem Übergang zu verhnedolevoy und CEO. Eine morphologische Untersuchung (bronhobiopsiya) - high-grade Adenokarzinom. 22.02.2002 Der Betrieb von Argon-Plasma-Koagulation des Tumors hat eine partielle Rekanalisation. Dauer der Operation 10 Minuten. 17/03/2002, die - Sitzung der Photodynamischen Therapie (photodithazine - 1,5 mg / kg; Gesamtstrahlungsleistung - 400 J bei einer Leistungsdichte von 300 mW / cm 2). 13.04-20.05.2002 der Brachytherapie zum 21 Gy ODS. Externe Strahlentherapie von 25.05.2002 - 10.07.2002 auf 45 Gy. In der dynamischen klinischen, radiologischen und endoskopischen Beobachtung der partiellen Remission 9 Monate (für den Moment).

Beispiel 3
D.S.L. Patient, 58 Jahre alt. Beschwerden über die Zulassung von Atemnot mit wenig Anstrengung, Schwäche, Fieber bis 38 ° C, hemoptysis. Klinische Diagnose: Krebs des linken Hauptbronchus mit Metastasen in den Lymphknoten des Mediastinums. Eine morphologische Untersuchung (bronhobiopsiya) - Adenokarzinom. 28.06.2003 Der Betrieb von Argon-Plasma-Koagulation des Tumors, erreichten eine vollständige Rekanalisation. Dauer der Operation - 35 Minuten. 15.07.2003 - zwei Sitzungen von Photodynamischen Therapie (photodithazine - 1,0 mg / kg; Gesamtstrahlungsleistung - 400 J bei einer Leistungsdichte von 300 mW / cm 2). 07-30.07.2003 der Brachytherapie zum 21 Gy ODS. Externe Strahlentherapie von 12.08.2003 - 17.09.2003 auf 50 Gy. In der dynamischen klinischen, radiologischen und endoskopischen Beobachtung der vollständigen Remission 12 Monaten.

FORDERUNGEN

Verfahren zur kombinierten Behandlung von lokal fortgeschrittenen bösartigen Tumoren der Trachea und / oder Bronchien, mit Argon-Plasma-Rekanalisation des Lumens der Trachea Durchführung und / oder Bronchien, mit einer Leistung von 60-90 Watt, gefolgt von Brachytherapie-Quelle in Weglänge 5-20cm Bewegungsschritt von 5 mm und einer Tiefe Bezugs isodose 10 mm von der Quelle; Bewegungs Applikator oberhalb und unterhalb des Tumors von 1 bis 3 cm und Summieren der Dosis von 14 Gy bis 28 Gy in Modus 1 Mal pro Woche bis 7 Gy befestigt ist; und Teletherapie Modus fünf Mal pro Woche für bis zu 1,2 Gy Dosis von 45-55 Gy SOD, daß zusätzlich dadurch gekennzeichnet, vor Beginn der Strahlentherapie mit der photodynamischen Therapie wird durchgeführt, drug "photodithazine" 0,8-1,5 mg / kg, und die Strahlung eines Halbleiterlaserwellenlänge von 662 nm und eine Gesamtenergiedosis von 400 J.

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Erscheinungsdatum 06.01.2007gg