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Erfindung
Russische Föderation Patent RU2182481

VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG VON HAUT malignen Lymphomen

VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG VON HAUT malignen Lymphomen

Name des Erfinders:. Kungurov NV; Kohan MM. Kuklin IA. Bazarnyi VV. Weiß OA
Der Name des Patentinhabers: Ural Forschungsinstitut für Dermatovenerologie und Immunopathologie
Korrespondenzanschrift: 620076, Jekaterinburg, ul. Shcherbakova, 8, UrNIIDViI, Patentabteilung
Startdatum des Patents: 1999.08.02

Die Erfindung bezieht sich auf die Medizin, insbesondere in der Dermatologie und ein Verfahren zur Behandlung von malignem Lymphom der Haut in einer Krankenhausumgebung. Es wird vorgeschlagen, Patienten mit malignen Lymphomen der Haut natulana Zytostatikum und Kortikosteroid-Hormon, das in der adaptiven Dosiertes Prednisolon zu ernennen. Natulanom per os-Behandlung bei 50 mg / Tag am ersten Tag von der zweiten Tag-Dosis beginnen, um 50 mg / Tag bis 250 mg Tagesdosis erhöht. Fortsetzung der Behandlung wird für 10-15 Tage auf 250 mg / Tag durchgeführt wird vor dem Einsetzen der klinischen Stabilisierungsprozesses. Dann reduzieren Sie die Dosis auf 50 mg / Tag Abschaffung abzuschließen. Dosis natulana Überschrift ist 4,5-5 g zusätzlich adaptive Dosis von Prednisolon per os 10-20 verabreicht mg / Tag, mit einem Rückgang von 5 mg in 5-7 Tagen. Das Verfahren ermöglicht eine Verringerung der Gefahr von immunologischen Komplikationen von Chemotherapie zu verbessern.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung bezieht sich auf die Medizin, insbesondere in der Dermatologie und kann zur Behandlung von malignem Lymphom Haut verwendet werden.

Eine Art von chronischen, schweren Hautpathologie ist maligne Lymphome der Haut (ZLK) bezogen auf die Gesamtgruppe der lymphoproliferative Erkrankungen bei Menschen, die Art des Non-Hodgkin-Lymphom (N.A.Probatova, N.N.Tupitsin, E.V.Fleyshman. Grundlagen und Diagnose die Kriterien für die Revision der europäisch-amerikanischen Klassifizierung von Blutkrebsarten (T-Zell-Lymphom, Hodgkin-Krankheit) // Archiv der Pathologie - 1998 - 4 - S.61-70). In Übereinstimmung mit den anerkannten Klassifizierungen (REAL 1994, WHO, 1996; EORTC, 1997) ZLK getrennt in T- und B-Zell-immunovarianty wo T-Zell-malignes Lymphom Haut (T ZLK) 65-80% aller kutanen Lymphome dar. Unter den T-ZLK häufigste nosologischen Form ist Mycosis fungoides (ein klassisches Drei-Stufen-Form Aliber-Bazin Form und eritrodermicheskoy Allopo-Besnier) (Haut- und Geschlechtskrankheiten :. Leitfaden für Ärzte - Vol.3 / Ed Yu.K.Skripkina .. - 1996. - S.100-105; aN Rodionov, Barbin VV, Kazakov DV histologische Diagnose der kutanen Lymphome // Journal der Dermatologie und Kosmetologie - 1997 - 1 - S.5-14. ; Haut Lymphom Hawks VV Raznatovsky IM - 2000 - S.3-74) ..

Während einer Chemotherapie zur systemischen (nodal) Lymphome es eine signifikante Anzahl von standardisierten Protokollen ist, dass die Dosis und Zielarten pathogene signifikante Zytostatika und Corticosteroiden regulieren, während es keine solche Protokolle, die angepasst sind ZLK (Essential Arzneimittel zur Krebschemotherapie zur Behandlung // WHO Bulletin -. 1994. - T.72, 5 - S.3-8). Diese Situation macht es für neue Medikamente zur Suche relevant und die Entwicklung von evidenzbasierten Empfehlungen für deren Verwendung.

Bekannte Verfahren der ZLK Verwendung Kortikosteroide in einer Tagesdosis von 30-60 mg (berechnet als Prednison) Behandlung und zytostatische und verschiedene pharmakologische Gruppen: vegetabilen, synthetischen, Alkylieren, Antimetabolite und Antitumor-Antibiotika. Diese Medikamente sind nicht hoch selektiv und erlauben keine vollständige Remission der Erkrankung zu erreichen, was dazu führt, wiederholten Behandlungen zu bezeichnen. Zur Steigerung der Effizienz und die Behandlung von Patienten mit Zytostatika optimieren ZLK zahlreiche kombiniert (einschließlich mehrerer Medikamente) Chemotherapie-Schema entwickelt. Die am weitesten verbreitete Programm COP (Cyclophosphamid - 400 mg intramuskulär, intravenös, täglich von Tag 1 bis 5; Vincristin - 1,4 mg IV an Tag 1, Prednisolon - 60 mg oral täglich von Tag 1 bis 5, 6, 7, 8 Tage 40 bzw. 20 und 10 mg / Tag) und CHOP (Cyclophosphamid - 750 mg intravenös oder intramuskulär am Tag 1; adriablastin - 50 mg intravenös am Tag 1, Vincristin - 1,4 mg intravenös am Tag 1; Prednisolon - 60-100 mg oral täglich von Tag 1 bis 5). Nach dem Erlass noch 3 wiederholten Zyklen der Chemotherapie (Haut- und Geschlechtskrankheiten verbringen: .... Ein Leitfaden für Ärzte T 3 / Ed Yu.K.Skripkina - 1996. -S.100-105; Behandlung von Hautkrankheiten: Ein Leitfaden für Ärzte / Ed A.L.Mashkilleysona - .. 1990. - P. 483-490). Zur gleichen Zeit ist die Verwendung von intensiven Chemotherapien, vor allem bei lymphoproliferativen Erkrankungen (LPZ) von niedrigen und mittleren Klasse, die ZLK, behaftet mit zahlreichen Komplikationen sind, führt oft nicht zu einer Verbesserung der objektiven Messungen der Wirksamkeit der Behandlung. In dieser Situation ist es notwendig, die Toxizität der Therapie im Vergleich zu dem günstigen Verlauf der Erkrankung zu bewerten und zu versuchen, die mindestens ausreichend zytotoxische Wirkung (Zhuravlev BC-Lymphome und die Angemessenheit der Zytostatikabehandlung // Therapeutische Archiv zu verwenden - 1994 - 7 - S.39-43 ;. G . Burg, RG et al Aktuelle Probleme in der Dermatologie // -. 1997 - Vol.9 - 5 - R.187-189).

Der Prototyp der Erfindung ist ein modifiziertes System der Chemotherapie ZLK, ist weit verbreitet in der dermatologischen Praxis für den Moment verwendet. Dieses Schema umfasst: prospidin (100 mg / Tag intramuskulär täglich 3-4 g pro Jahr), Vincristin (1 mg intravenös jeder Woche für 4 Wochen), Prednisolon (30 mg / Tag oral von 2 Wochen eine Dosisreduktion 0,005 g täglich). Somit ist die Gesamtlänge des Kurses im Durchschnitt 30 bis 45 Tage, wie 5-6 Kurse der Chemotherapie in Abständen zwischen den Gängen von 4 Wochen (Kalamkaryan AA Prinzipien der modernen Therapie von malignen kutanen Lymphome und Kaposi-Sarkom verbringen // Journal of Dermatologie und Venerologie. - 1988-2 - S.5-9; Kutasevich YN Besonderheiten der Pathogenese, die Methoden der Früherkennung und rationelle Behandlung der Mycosis fungoides // Zusammenfassung diss auf soisk wissenschaftlichen Grad eines Doktors der Medizin - 1989; ... W Faradzhev z lymphoproliferative Erkrankungen und Sarkom Haut // Abstrakte diss Kaposi auf soisk wissenschaftlichen Grad eines Doktors der Medizin - 1990; .... Lezvinskaya EM et al Multiple gerötete-fleckige und knotige Läsionen auf der gesamten Oberfläche der Haut /. / Zeitschrift für Dermatologie und Venerologie -1998 - .. 5 - S.64-65).

Verbesserung der klinischen Wirksamkeit des Systems durch intensive und längere Verwendung eines Komplexes von zwei Antikrebsmittel, mit der Entwicklung von Nebenwirkungen und Komplikationen verbunden ist, vor allem bei wiederholter Kurse der Chemotherapie. Die Verwendung pflanzlicher Alkaloide - Vincristin - könnte die Wirkung von neurotoxischen und Ursache Parästhesien, Bewegungsstörungen und fokale ZNS-Verletzung haben. Darüber hinaus kann Depressionen (scharfe Entwicklung von Leukopenie), Alopezie, Stomatitis ulcerosa, die Entwicklung von Magenbeschwerden (Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen), Fieber, Polyurie leykopoeza. Tägliche intramuskuläre Anwendung prospidina mit sredneterapevticheskih Dosen von Corticosteroidhormone kombiniert - Prednisolon, vor dem Hintergrund einer schweren Immunsuppression, erhöht das Risiko einer Infektion (Pyodermie, Abszesse subkutane Gewebe) der Therapie (Mashkovskii MD Drugs, Teil II -. 1997. - S.440-463).

Kortikosteroiden Behandlung in Dosen von 30-40 mg / Tag (berechnet als Prednisolon) hat erhebliche negative Verschiebung von der zellulären, humoralen Immunität und des endokrinen Systems, verursacht Immunschwäche Aussparung. Zugleich unterstützen die Behandlung (15-20 mg / Tag) Dosen von Corticosteroiden hat eine moderate immunstimulierende Wirkung am Rezeptor die Bildung von Wachstumsfaktoren für die Zellen induziert, führt inhibitorische Wirkung auf die endokrinen Parameter zu moderieren (TN Korol'kova et al. Effect of Glucocorticoid-Therapie bei Patienten, endokrinologische und immunologische Parameter mit low-grade-Lymphome der Haut // Journal of Dermatologie und Kosmetik -., 1997. - 1 - S.25-30).

Bekannten synthetischen Antikrebsmittel natulan (Procarbazin), zu der Gruppe von Methylhydrazin gehören. Natulana Wirkungsmechanismus (H) ist, um die Wirkungen von ionisierender Strahlung aufgrund der Akkumulation des Arzneimittels in den Tumorzellen zu simulieren und ihre Autoxidation intrazelluläre Bildung von Wasserstoffperoxid und Hydroxid Radikale, Purine Methylierung, DNA-Fragmentierung und die Unterdrückung des Tumor Zellteilung. Chlamydien, Lymphosarkom, retikulosarkome, chronische lymphatische Leukämie: Das Medikament ist für bösartige Erkrankungen des lymphatischen Gewebes eingesetzt. Das Medikament ist wirksam in Fällen resistent gegen Vinblastin (Mashkovskii MD Drugs, Teil II -1997 - .. S.460).

Prednisolon - ein synthetisches Analog glyukokortiko-Steroidhormon Cortison - hat entzündungshemmende, antiallergische, entzündungshemmende, immunsuppressive und anti-toxische Wirkung. Immunsuppressive Wirkung bei der Unterdrückung der Migration von Knochenmarkstammzellen und B-Zellen realisiert, die Interaktion von T- und B-Lymphozyten in der Hemmung des lymphatischen Gewebes (Mashkovskii MD Drugs, Part II stören -. 1997. - S.28-30 ).

Natulan als monohimioterapevticheskogo bei der Behandlung ZLK nicht verwendet werden, mit der Ernennung seiner Erhaltungsdosen von Glukokortikoiden kombiniert werden deutlich die Behandlungseffizienz zu verbessern, um die Inzidenz von Komplikationen der Therapie zu reduzieren.

Der Zweck der vorliegenden Erfindung - Erhöhung der Wirksamkeit der Behandlung ZLK, während das Risiko einer immunologischen Komplikationen von der Chemotherapie zu reduzieren.

Dieses Ziel wird realisiert Verabredung krank ZLK natulana und Zytostatikahormondosis Kortikosteroid Prednisolon adaptiv.

Bei Patienten, die Hintergrundtherapie der symptomatischen (Antihistaminika, externe Salbe Behandlung) ernannt natulan per os. Die Behandlung beginnt mit 50 mg / Tag am ersten Tag von der zweiten Tag-Dosis um 50 mg / Tag bis 250 mg Tagesdosis entspricht. Fortsetzung der Behandlung wird für 10-15 Tage auf 250 mg / Tag durchgeführt wird vor dem Einsetzen der klinischen Stabilisierungsprozesses. Dann reduzieren Sie die Dosis auf 50 mg / Tag Abschaffung abzuschließen. Heading Dosis von 4,5-5 g natulana Gleichzeitig natulanom in adaptive Dosis von Prednisolon per os für 10-15 Tage bei 10-20 mg / Tag zugewiesen, dann reduzieren Sie die Dosis auf 5 mg in 5-7 Tagen. Die Behandlung wird in 5 Tagen unter der Kontrolle von hemogram 1 Mal durchgeführt.

Bei der Beurteilung der klinischen Wirksamkeit einer neuen Behandlungsmethode ZLK berücksichtigen wir die folgenden Kriterien: 1) eine Änderung der subjektiven Empfindungen (das Verschwinden oder Verringerung von Juckreiz, Brennen); 2) die Dynamik der objektiven klinischen Manifestationen (Farbänderung, die Verringerung Infiltration, Skalierung, dynamische Lymphknoten size); 3) Allgemeinzustand (Temperatur, Blutdruck, Puls, klinische Blutuntersuchungen, Urintests, einschließlich der biochemischen und immunologischen Blutuntersuchungen).

Tabelle. 1 zeigt die eigenen Daten Forschung der klinischen Wirksamkeit der vorgeschlagenen Methode der Behandlung ZLK. Offensichtlich erhalten die Wirkung durch die Behandlung bei allen (100%) der Patienten erreicht eine klinische Remission in 30% der Fälle eine deutliche Verbesserung von 70%. Die Dauer der Zeit zu verbessern und komplette klinische Remission bei Patienten mit dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelt, durchschnittlich 10,6 Monate, die nach den anderen, bisher verwendeten Methoden der Zytostatika-Therapie bei diesen Patienten das 2,5-fache der Dauer der klinischen Remission ist.

Tabelle. 2 zeigt die klinische Wirksamkeit der Therapie auf eine neue Art der Behandlung ZLK im Vergleich mit denen anderer Autoren. Das vorgeschlagene Verfahren zur Behandlung nach klinischen Wirksamkeit ist deutlich überlegen Daten Faradzheva ZG und 37% Daten Kutasevich YF und ermöglicht ein größerer Prozentsatz der Fälle zu versuchen, den Zustand des Patienten zu verbessern.

Tabelle. 3 zeigt ZG Faradzheva et al. (1990) und eigene Daten Forschung des Immunstatus von Patienten in der Dynamik ZLK Therapie. Eine vergleichende Analyse der Dynamik der Veränderungen der wichtigsten Parameter der Immunantwort bei Patienten während der Behandlung ZLK basierend auf den Positionen von ZG Koinzidenz der Richtungsvektor für die Haupt (9 von 11) gibt Faradzheva et al (1990) und nach unseren Daten. Nach ZG Faradzheva und Kollegen als Folge der Behandlung von Depression entwickelt die T-Zell-Ebene (eine durchschnittliche Abnahme von T-Lymphozyten um 40%) mit primären Vertiefung von Helfer-Aktivität, wie auf die Ebene der Behandlung von T-Helferzellen reduziert nach der Behandlung weiter reduziert wird, von der Norm abweichende 1 91 mal. Die Anzahl der natürlichen Killerzellen (NK) Lymphozytenpopulation, die Kontrolle der lymphoproliferative Prozesse sicherzustellen, reduzieren bereits vor dem Beginn der Therapie, nach seiner Terminierungen es um 5,5 mal unterdrückt wird. So nach der Behandlung durch ein bekanntes Verfahren entwickelt Symptome von mittel immunodeficiency mit der Hemmung von T-Helfer-Zellen und NK-Zellen, pathologischer und sanogenetic signifikante Populationen.

Bei der Behandlung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren keine Zeichen von Immunschwäche, der Pegel von T-Helferzellen um mindestens 30% des normalen reduziert und bleibt innerhalb der normalen Mittelwerte, und die Zahl der NK-Zellen wieder normal, dass die prognostische für Patienten mit ZLK entscheidend.

Verwendung des vorgeschlagenen Verfahrens wird durch die folgenden Beispiele Therapie dargestellt:

Beispiel 1: Patient S., 63 Jahre alt. Er trat mit Beschwerden von konstant starkem Juckreiz, Hautläsionen, Schlafstörungen. Kranke von der Krankheit innerhalb von 1 Jahr. In den letzten 4-5 Monate, so stellt die kontinuierliche Dermatose Verschlechterung. In einer Residenz mit einem Dermatologen registriert, in ambulante Behandlung durchgeführt, einschließlich der Desensibilisierung, Entgiftungs, systemische (Prednison 30 mg / Tag) und einer äußeren Kortikosteroid-Therapie wurde ohne Wirkung mit der Diagnose entlassen - ein bösartiger Haut Lymphom, erythrodermischer Form.

Bei der Untersuchung der Haut des Patienten in einem Zustand völliger erythroderma rosa-bläulichen Farbton, ausgeprägte Infiltration, melkocheshuychatoe Schuppung, Abschürfung auf der Haut des Rumpfes und der oberen Extremitäten, Hyperkeratosis von Handflächen und Fußsohlen. Es diffuse Ausdünnung der Haare auf dem Kopf, Schmerzen und eine Erhöhung der subkutanen Leistenlymphknoten (1,5-2 cm im Durchmesser, plotnoelasticheskoy Konsistenz bei der Palpation). Bei Röntgen-Thorax und Ultraschall des Bauches vergrößerte Lymphknoten gefunden wurden. Auf dem Teil des kardiovaskulären Systems und Magen-Darm-Pathologie mit dem Alter diagnostiziert - ischämische Herzkrankheit, atherosklerotischen Herz, NC 0-1; chronische calculous Cholezystitis, chronische Pankreatitis. Die Leber nicht vergrößert, Milz nicht greifbar. Hautbiopsie ausgesprochen Parakeratosis enthüllt. In den oberen Schichten der Dermis lymphozytische Infiltration, eng benachbart zu der Keimschicht, Exocytose, Vasodilatation der Dermis. Histologische Schlussfolgerung: bösartigen Haut Lymphom.

Wenn klinische und Laboruntersuchungen im Krankenhaus UrNIIDViI wurden in grundlegenden immunologischen Bedingungen Abweichungen von der Norm gefunden. Insbesondere die detektierte disimmunoglobulinemiya, beeinträchtigter Populationsverhältnis T-Helfer- / T-Suppressor erhöhte CD19 (B-Zellen). Im peripheren Blut - Leukozytose, Lymphopenie, Eosinophilie.

natulanom Behandlung wurde eine Anfangsdosis zugewiesen - 50 mg / Tag, durch eine Erhöhung auf 50 mg / Tag bis 250 mg Tagesdosis gefolgt, dann Therapie polnodoznaya für 15 Tage mit einem weiteren Rückgang des Medikaments bei 50 mg / Tag Abschaffung abzuschließen. Heading Dosis von 4,9 g gleichzeitig mit natulanom Prednisolon per os 20 mg / Tag verabreicht wird für 15 Tage, gefolgt von einer Abnahme von 5 mg in 5-7 Tagen, Antihistaminika, externe Salbe Therapie. Die Behandlung wurde unter der Kontrolle von in 5 Tagen hemogram 1 Mal durchgeführt.

Als Ergebnis der Behandlung mit 4 Tagen der Behandlung, eine Verringerung der Intensität des Pruritus, Verringerung Rötung und Abschälen der Haut, an den 10-14 Tage polnodoznoy Therapie natulanom Infiltration verringern beobachtet Regression der subkutanen inguinalen Lymphknoten, die Auflösung Erythrodermie. Nebenwirkungen und Chemotherapie Komplikationen festgestellt wurden.

In re Immunogramm nach Chemotherapie gab es eine signifikante Abnahme in IgM, Annäherung an die Normalwerte der IgG-Werte und Verhältnisse von Populationen von T-Helfer- / T-Suppressor. Im peripheren Blut - Normalisierung der Leukozyten, Eosinophilen und Lymphozyten, verminderte Thrombozytengehalt von 34,3% (Ausgangswert).

Der Patient wurde in einem Zustand der klinischen Besserung entladen, Dauer der Chemotherapie war 28 Tage.

Beispiel 2: Patient K., 59 Jahre alt, steht unter der Aufsicht der Klinik seit 1995 mit der Diagnose - ein bösartiger Haut Lymphom, erythrodermischer Form. einschließlich Desensibilisierung, Entgiftungs, systemische (Prednison 30 mg / Tag) und einem äußeren Kortikosteroid-Therapie verschreiben mit einer Verbesserung der Erhaltungstherapie mit Glukokortikoiden Wiederholt stationäre Behandlung übergeben. Kutane Prozess hat zur Therapie resistent geworden, häufigen Exazerbationen kombiniert mit kurzen Zeiten der Remission.

Wenn klinische und Laborforschung in UrNIIDViI in Immunogramm wurde B-Lymphozytose, disimmunoglobulinemiya entdeckt. Im peripheren Blut - mäßige Leukozytose, Eosinophilie.

natulanom Behandlung durch das oben genannte Schema, polnodoznaya (250 mg / Tag) Therapie dauerte 14 Tage verschrieben wurde, war natürlich Dosis 4,95 g Gleichzeitig natulanom Prednisolon 15 mg / Tag per os für 14 Tage, durch eine Abnahme von 5 gefolgt 5-7 mg pro Tag, Antihistaminika, äußere Salbe Therapie. Die Behandlung wurde unter der Kontrolle von in 5 Tagen hemogram 1 Mal durchgeführt.

Als Ergebnis der Therapie mit 4-5 Tagen nach der Behandlung eine Verringerung des Juckreizes Intensität, mit 10 Tage verringern Rötung und Hautpeeling, von Tag 14 der Therapie polnodoznoy natulanom beobachtet Infiltration Reduktion, Regression subkutane Leistenlymphknoten, die Auflösung von erythroderma.

Dynamische Studie des Immunstatus zeigten eine Tendenz zu den Normalwerten erhöhen das Niveau von IgM und IgG-Spiegel zu senken. Im peripheren Blut - Normalisierung der Leukozyten und Eosinophilen verringerte Thrombozytengehalt von 31,2% (Ausgangswert).

Die Dauer der Chemotherapie war 27 Tage, Nebenwirkungen und Komplikationen sind nicht zu beobachten, wurde der Patient in einem Zustand der klinischen Besserung entladen.

Das vorgeschlagene Verfahren bei 10 Patienten behandelt UrNIIDViI ZLK in Alter von 47 bis 74 Jahren, darunter 4 Frauen und 6 Männer. Die Krankheit reichten von 3 bis 15 Jahren diagnostiziert wurden zum ersten Mal in der Klinik UrNIIDViI histologisch überprüft. Bisher wurden Patienten mit systemischen und topischen Kortikosteroiden behandelt, die nicht vollständige klinische Remission zu erreichen ließen. Nach einem Verlauf der Chemotherapie Zustand klinische Verbesserung wurde in 10 von 10 Patienten (100%) erreicht. Dauer der Remission lag im Bereich von 2 Monaten bis 2 Jahren.

So testete eine neue, sanfte Art und Weise ZLK zu behandeln, um eine Chemotherapie, umfassend die Verabreichung, und zur gleichen Zeit und Zweck der adaptive Dosis Prednison (1,5-2-mal niedriger als die bestehenden Dosis Kortikosteroid-Therapie), die Wirksamkeit der Therapie deutlich verbessern können in das Risiko einer immunologischen Komplikationen zu reduzieren und die Verringerung der die Gesamtdauer der Behandlung von bis zu 25 bis 29 Tage.

FORDERUNGEN

Verfahren zur Behandlung von malignen Haut Lymphome umfassend eine zytostatische und Prednisolon verabreicht, dadurch gekennzeichnet, dass die zytostatische natulan per os verwendet wird, erhöht der erste Tag, 50 mg / Tag, am zweiten Tag-Dosis auf 50 mg / Tag bis zu einer täglichen Dosis von 250 mg, gefolgt von der Behandlung Verhalten Dosis 250 mg / Tag für 10-15 Tage, dann reduzieren Sie die Dosierung von 50 mg / Tag Stornierung abgeschlossen ist, und gleichzeitig natulanom per os Prednisolon 10-20 mg / Tag mit einer Abnahme von 7,5 bis 5 mg Tage.

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Erscheinungsdatum 01.04.2007gg