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Erfindung
Russische Föderation Patent RU2214283

Implantat für die subkutane oder intradermale

Implantat für die subkutane oder intradermale

Name des Erfinders: AZIYUS Jerome (FR); Thess Atem (FR); Gushe Frank (FR); LAGLENN Benedict (FR); Laugier-LAGLENN Elizabeth (FR)
Der Name des Patentinhabers: Pharma AVENTIS HOLDINGS INC. (US)
Patentanwalt: Natalia Lebedeva G.
Korrespondenzanschrift: 129010, Moskau, ul. Boris Spassky, 25, S. 3, Ltd. "Gorodissky und Partner", pat.pov. N.G.Lebedevoy
Startdatum des Patents: 1998.06.12

Die Erfindung bezieht sich auf die Medizin, insbesondere aus Kunststoff, oder rekonstruktive Chirurgie und ästhetische Dermatologie. Ein Implantat für die subkutane oder intradermale Verabreichung an einen Menschen durch Injektion besteht aus biologisch abbaubaren Mikrokügelchen oder Mikropartikel in Suspension in einem Gel, wobei die Mikrokügelchen oder Mikropartikel aus mindestens einem Polymer aus den Milchsäurepolymere, Polymere von Glykolsäure und Milchsäure-Copolymeren ausgewählt bestehen Glykolsäure. Das Implantat kann als ein Lyophilisat hergestellt werden, fähig ist Wasser für Injektions Zugabe injizierbares Implantat zu erholen. Das Implantat innerhalb von 1-3 Jahren Resorbierbarkeit hat, verursacht keine allergischen Reaktionen.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft ein Implantat zur subkutanen oder intradermale Verabreichung, die für die Verwendung in der plastischen oder rekonstruktiven Chirurgie und in der menschlichen ästhetischen Dermatologie, zu Falten, feine Linien, Hautvertiefungen, Akne - Narben und andere Narben zu füllen, sondern auch in der Stomatologie Zahnfleisch zu füllen.

Bisher wurden eine gewisse Anzahl von Produkten zu diesem Zweck verwendet. Jedes Produkt hat seine Vor- und Nachteile.

Leicht verwendet ist Silikongel (oder Silikonöl). Jedoch festgestellt, dass die Migration nach der Injektion von Silikontröpfchen in dem Gewebe unter der Einspritzstelle gelegen beobachtet wird, durch einfache Schwerkraft. Silikon ist oft die Ursache für eine chronische Entzündung, die Bildung von Granulomen und sogar von späten allergischen Reaktionen. Silikon ist nicht auf biologischen Abbau unterzogen und wird häufig in der Leber gefunden.

Teflon Paste ist eine Suspension von Polytetrafluorethylen-Teilchen (Durchmesser: 10-100 Mikron) in Glycerin. In vielen Fällen provoziert dieses Produkt ernst, schwere und chronische Infektionen und die meisten Patienten benötigen ihre Erholung nach ein paar Monaten der Haut und des subkutanen Gewebes. und es hat sich gezeigt, dass kleine Polytetrafluorethylen-Teilchen können in der Leber festgestellt werden.

In den letzten zehn Jahren ist sehr weit Kollagensuspension verwendet. Jedoch sind die Ergebnisse eher unbefriedigend in dem Sinne, dass das Collagen in 1-3 Monaten resorbiert wird. und etwa 2% der Patienten allergische Reaktionen festgestellt. Schließlich sei darauf hingewiesen, dass Kollagen Rinder-Kollagen ist.

Im Hinblick auf die biologische Probe des Patienten, ist die Idee sicher interessant, aber klinische Studie zeigte Reimplantation Versagen der Fettzellen, die innerhalb weniger Wochen absorbiert und verschwinden.

Ein anderes System ist der Zusatz von Patientenplasma in Kollagen Gelatine von Rindern und Schweinen Ursprungs. Die Ergebnisse sind noch nicht zufriedenstellend und das Produkt tierischen Ursprungs.

Hyaluronate Gelen sind eine gute Alternative, die aufgrund ihrer Biokompatibilität und Fehlen von Toxizität. Darüber hinaus sind sie in der Augenchirurgie verwendet. Allerdings ist ihre schnelle biologische Resorbierbarkeit (maximal 2 Monate) macht sie für den Einsatz in der plastischen Chirurgie unwirksam.

Bioplastics polymerisiert Siliconpartikel (70-140 Mikrometer Durchmesser) in Polyvinylpyrrolidon dispergiert. Das Produkt kann gewonnen werden, die eine chronische Entzündung und Abstoßungsreaktionen man bedenkt, dass es provoziert.

Bekannte Mikrokugeln aus Polymethylmethacrylat (PMMA) mit einem Durchmesser von 20-40 Mikrometer als Suspension oder Lösung von Gelatine oder Kollagen in Lösung. PMMA unterliegt keiner biologischen Abbau, sondern der Mangel an Zeit, die notwendig um zu wissen, dass das Implantat nach 5 bis 6 Jahre gibt. Ferner ist der Vektor Kollagen bovinen Ursprungs Lösung mit Allergieproblemen, die ihm bekannt sind.

Das Ziel der Erfindung ist es, die Nachteile der bekannten Produkte zu beseitigen.

Gemäß der Erfindung werden die Mikrokügelchen oder Mikropartikel gebildet neutrales Polymer wegen seiner Sicherheit ausgewählt und bereits in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet, wo sie entweder oral oder parenteral verabreicht wird.

Das Implantat Erfindung kombiniert die einfache Bedienung ohne vorherige Manipulationen, die Möglichkeit, eine Spritze Produkt Resorbierbarkeit einzuführen, für eine kontrollierte Zeit des Polymergels als der Vektor, ohne die Allergenität des Produkts, was die Notwendigkeit für einen Vorversuch eliminiert.

Die Mikrokügelchen oder Mikropartikel sollten eine kontrollierte biologische Resorbierbarkeit Bereitstellung von resorbierbaren Zeit von 1 bis 3 Jahren. Dies bedeutet, daß das Polymer in situ nach der Injektion zu niedermolekularen Verbindungen abgebaut werden, aus dem Körper durch natürliche Prozesse entfernt. In keinem Fall nerezorbiruyuschiysya Implantat ist nicht wünschenswert. Es geht immer um den Fremdkörper, in lebendes Gewebe eingeführt.

Die Mikrokügelchen oder Mikropartikel in einem Gel suspendiert. Sie sollten einen Durchmesser von mehr als 5 Mikrometer und vorzugsweise größer als 20 Mikrometer, werden sie zu Makrophagen nicht absorbiert. Sie sollten einen Durchmesser von weniger als 150 Mikrometer haben und vorzugsweise weniger als 40 Mikrometer, die einerseits, können sie über eine dünne Nadel durch Injektion verabreicht werden, und, andererseits nicht ein granulosa Fingercluster erstellen.

Im Wesentlichen zwei Klassen von Polymeren erfüllen die obige Definition: Polycaprolactone (insbesondere Poly- caprolacton) sowie Polylactide (Milchsäure-Polymeren oder PLA), Polyglycoliden (Glykolsäure-Polymeren oder PGA) und deren Copolymere (Copolymere von Milchsäure mit Glykolsäure oder PLAGA).

Unter Berücksichtigung der bereits zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, und allgemein bekannte Produkte, im Hinblick auf die Herstellung und resorbierbaren Mikrokügelchen, wird bevorzugt, eine Mischung aus Polymilchsäure (PLA) mit einem Copolymer von Milchsäure mit Glycolsäure (PLAGA) zu verwenden. Die Anteile von jeder dieser beiden Säuren ermöglichen Restaktivität des Produkts zu bestimmen.

Zahlreiche Versuche und der Präferenz des Polymers zugeführt, der ein Polymer von L-Milchsäure (kristallin) ist Polymer aus D-Milchsäure (amorph) Polymeren oder ein Gemisch dieser beiden Säuren verwendet. Sein Molekulargewicht viskosimetrisch berechnet, beträgt vorzugsweise 70.000 bis 175.000 Dalton und vorzugsweise von 120.000 bis 170.000 Daltons, die Grenzviskosität beträgt 4,3 dl / g und vorzugsweise 3,35 bis 3,65 dl / g, eine spezifische Drehung von -150 bis -160 ist , o o, die Schmelztemperatur von 178,0-190,1 ° C, die Schmelzwärme von 85,0-90,0 J / g, die Menge an restlichem Lösungsmittel von unter 0,01%, und der Anteil an Restmonomer (Milchsäure) weniger als 0,1%. Ein solches Produkt wird von PURAC Biochem in Gorinchem (Niederlande) im Handel erhältlich.

Biologisch abbaubare synthetische Polymere sind für etwa 15 Jahre resorbiert, unter der Leitung von Michel VERT erkunden, Leiter der wissenschaftlichen Forschung am CNRS Die erste klinische Anwendung von PLA 1981 ins Leben gerufen für verschiedene Indikationen in Gesichts-Traumatologie. Milchsäurepolymere verwendet nun systematisch biologisch innerhalb chirurgische Implantate resorbiert. Die Verwendung von PLA in der Medizin heute ist vielfältig und umfangreich (Operation an den Knochen, Kieferchirurgie, pharmakologische Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung: Implantate, Mikrokügelchen, Nanokügelchen, Impfstoffe).

Zerstörung von Milchsäure-Polymeren und / oder Glykolsäure in einem biologischen Medium erfolgt ausschließlich chemischen Mechanismus der unspezifischen Hydrolyse. Diese Hydrolyse-Produkte werden dann in den Stoffwechsel umgewandelt und dann aus dem menschlichen Körper entfernt werden. Chemische Hydrolyse des Polymers vollständig ist; es tritt die schneller, desto besser ausgeprägte amorphe Charakter des Polymers und des niedrigeren Molekulargewicht. Somit kann die Zeit durch Einwirken auf die Zusammensetzung der Mischung und / oder das Molekulargewicht des Polymers oder der Polymere, resorbierbare eingestellt werden. Die Biokompatibilität von PLA und PLAGA Polymere macht sie eine hervorragende Basis für das Zellwachstum und die Geweberegeneration.

Die Mikrokügelchen oder Mikropartikel in das Gel eingearbeitet. Dieses Gel wird als Vektor verwendet, um die Mikrokügelchen oder Mikropartikel in Form einer homogenen Suspension in etwa 2 Monaten, die der Zeit entspricht, für die Erstellung von Fibrose rund um die Mikrokügelchen oder Mikropartikel erforderlich resorbiert zu halten. Es besteht hauptsächlich aus Wasser, um eine Zubereitung zur Injektion und Geliermittel zur Injektion erlaubt vorzubereiten: Cellulosederivate, insbesondere Carboxymethylcellulose (CMC), in einer Konzentration von 0,1-7,5 Gew. % Und bevorzugt 0,1-5,0 Gew.%. und kann auf die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) zurückgegriffen werden, die üblicherweise für die intraokulare Injektion innerhalb von Katarakt-Operationen verwendet wird. und es ist möglich, eine synthetische Hyaluronsäure zu verwenden, angewendet für intraokulare Injektionen und subkutane Injektionen. Und Sie können Milchsäureester, Capronsäure Ester, etc. verwenden

Immer eine gute Dispergierung der Mikrokügelchen oder Mikropartikel, und die Homogenität des Gels durch die Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels für die Sicherheit und die zulässige Verwendung subcutan oder intradermal ausgewählt vorgesehen. Verwenden Polyoxyethylen (es wird unter dem Namen Tween 80) oder Pluronsäure.

Das Produkt kann mit einer Nadel oder in Fläschchen mit sterilen Suspension in einer Fertigspritze mit sterilen, gebrauchsfertig und ausgerüstet sein. Es kann mit dem Lyophilisat in dem Fläschchen sein, an die eine Ampulle mit sterilem Wasser angebracht ist (Wasser zur Herstellung einer Präparation für die Injektion vorbereitet) oder in einer Fertigspritze mit zwei Abteilen, von denen eines ein Lyophilisat von Mikrokügelchen oder Mikropartikel enthält, und die andere enthält Wasser zu machen, Zubereitung zur Injektion.

Das Implantat erfordert keine Allergietests. Es enthält kein tierisches Produkt.

Protokoll bei Erhalt Implantat bereit Suspension von Mikrokügelchen unten beschrieben zu verwenden.

A. Herstellung von Mikrokugeln aus Polymilchsäure. Verwendet, um das klassische Verfahren oder ein Lösungsmittelverdampfungsverfahren genannt kontrollierte Präzipitation oder andere Weise Mikrokügelchen der gewünschten Grße zu erhalten.

B. Herstellung eines Gels mit einer Viskosität ausreichend ist, um die Mikrokugeln in Suspension halten. Diese Änderung der Viskosität in Abhängigkeit von der Menge und Größenverteilung von Mikrosphären in den Gel-Mikrokügelchen dispergiert sind. Diese Menge ist 50-300 g / l, vorzugsweise 60-200 g / l.

B. Verteilung des Gels in Spritzen oder in Fläschchen in kontrollierter Atmosphäre (Klasse 10 4).

D. Sterilisation von Fläschchen oder Spritzen oder Verwendung eines Verfahrens macht das Endprodukt durch subkutane Injektion zur Verabreichung geeignet sind.

Das folgende Protokoll beschreibt Mikropartikel lyophilisiert PLA, im Fall von Polymer L, D-Polymer oder Mischungen davon zu erhalten:

A. PLA Krioizmelchenie unter Stickstoffgas durch einen Filter mit einer Porengröße von 0,22 Mikrometer geleitet, bei einer Temperatur unter -80 o C mit einer Lochgröße von 100 Mikrometer - Licht auf einem Sieb siebt.

B. Screening der Mikropartikel durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Lochgröße von 100 Mikron Licht.

B. Herstellung Umgebung für die Lyophilisierung das das Auflösen mit CMC Rühren (Geliermittel), apyrogenes Mannit (Gefrierschutzmittel) und Polysorbat (Tensid) in Wasser zur Herstellung einer Präparation für die Injektion vorbereitet, Filtrieren der resultierenden Lösung durch einen Filter mit einer Porengröße von 0,22 aufweist um unter Stickstoff durch einen Filter mit einer Porengröße von 0,22 & mgr; m bestanden, und Sterilisation im Autoklaven während 20 Minuten bei 121,5 o C.

G. Verteilung der Mikropartikel 100 mg pro Fläschchen mit 4 ml Nennkapazität.

D. Verteilungsumgebung für die Lyophilisation von 1,05 ± 0,05 g Fläschchen mit Mikropartikel haben eine Milchsäure - Polymer.

E. die Mikropartikel in einem Medium für die Gefriertrocknung unter Verwendung von Ultraschall-Dispersionssystem, um Dispergierung eine homogene Suspension zu erhalten.

J. Preliminary Verstopfen Vials unter Verwendung von Kappen mit Rungen (spezifisch für Lyophilisierung), schnelles Einfrieren auf eine Temperatur unter -70 o C, Lagerung der eingefrorenen Fläschchen bei einer Temperatur unter -40 o C und schließlich Lyophilisierung Vials und automatische Blockierung.

Z. Capping und Testlumen Flaschen vor der Sterilisation durch Bestrahlung U.

Selbstverständlich ist es möglich, die oben genannten Verfahren arbeiten, beispielsweise für die fertig gemischte Mikropartikelsuspension oder Lyophilisat Mikrokugeln zu kombinieren, wobei die Mikrokügelchen oder Mikropartikel nach einem der vorstehend genannten Polymere gebildet sind, und Mischungen davon.

Beispiel 1

2 g des PLA werden in 20 ml des organischen Lösungsmittels (Ethylacetat) gelöst. Diese Lösung wurde in 100 ml Wasser, enthaltend 5 g Polyoxyethylensorbitanmonooleat dispergiert. Mäßigem Rühren ist Vortex, bis die Verdampfung des Lösungsmittels und die Bildung von Mikrokügelchen mit einem mittleren Durchmesser von 40 Mikrometer gehalten. Die Mikrokugeln gebildet werden, durch Sedimentation, Filtration und Trocknen gewonnen. Sie werden dann in einem Gel enthalten Wasser und CMC aus (0,5 Gew.%). Nach mäßigem Rühren wird die Verteilung durchgeführt.

Beispiel 2

2 g des PLA werden in 20 ml des organischen Lösungsmittels (Dichlormethylen) gelöst. Diese Lösung wurde in 100 ml Wasser, enthaltend 5 g Polyoxyethylensorbitanmonooleat dispergiert. Mäßigem Rühren ist Vortex, bis die Verdampfung des Lösungsmittels und die Bildung von Mikrokügelchen mit einem mittleren Durchmesser von 80 Mikrometer gehalten. Die Mikrokugeln gebildet werden, durch Sedimentation, Filtration und Trocknen gewonnen. Sie werden dann in einem Gel enthalten Wasser und CMC aus (0,5 Gew.%). Nach mäßigem Rühren wird die Verteilung durchgeführt.

Beispiel 3

2 g des PLA werden in 20 ml des organischen Lösungsmittels (Chloroform) gelöst. Diese Lösung wurde in 100 ml Wasser, enthaltend 5 g Polyoxyethylensorbitanmonooleat dispergiert. Mäßigem Rühren ist Vortex, bis die Verdampfung des Lösungsmittels und die Bildung von Mikrokügelchen mit einem mittleren Durchmesser von 50 Mikrometer gehalten. Die Mikrokugeln gebildet werden, durch Sedimentation, Filtration und Trocknen gewonnen. Sie werden dann in einem Gel enthalten Wasser und HPMC bestehend (1 Gew.%). Nach mäßigem Rühren wird die Verteilung durchgeführt.

Beispiel 4

Durch krioizmelchenie 600 g Milchsäure-Polymer auf eine endgültige Teilchengröße von 20 bis 100 Mikrometer, mit einem Medianwert von 40 Mikron. Diese Mikropartikel werden in 100 mg pro Fläschchen abgefüllt.

6,5 kg des Mediums für die Lyophilisierung hergestellt, indem 97,5 g CMC-Natriumsalz, 276,25 g pyrogenfreiem Mannitol und 6,5 g Polysorbat 80 in einer ausreichenden Menge, um 6,5 Liter Wasser gelöst ein Injektionspräparat herzustellen. Das Medium wurde bei 1 g pro Fläschchen abgefüllt.

Mit den Produkten von Beispielen durch 1-4 von Tierversuchen (Nacktmäusen und Neuseeland-Kaninchen). Die Ergebnisse sind identisch und in den ersten beiden Monaten mit dem achten Tag nach der Injektion beginnt, das Auftreten von Riesenzellen beobachtet einer Maschen Polymilchsäure Kristalle umgibt und dann ihre Umwandlung durch Fibrose schaffen, die das subkutane Gewebe wieder her.

FORDERUNGEN

1. Ein injizierbares Implantat zur subkutanen oder intradermalen Verabreichung an einen Menschen durch Injektion, bestehend aus biologisch abbaubaren Mikrokügelchen oder Mikropartikel in Suspension in einem Gel, das in die Mikrokügelchen oder Mikropartikel aus mindestens einem Polymer, das aus den Milchsäurepolymeren zusammengesetzt sind, Polymere Glykolsäure und Milchsäure-Glykolsäure-Copolymere.

2. Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt der Mikrokügelchen oder Mikropartikel in dem Gel 50 bis 300 g / l, vorzugsweise 60-200 g / l.

3. Implantat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrokügelchen oder Mikropartikel einen mittleren Durchmesser von 5-150 Mikrometer, vorzugsweise 20-40 Mikrometer.

4. Implantat nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrokügelchen oder Mikropartikel biologisch abbaubar sind über einen Zeitraum von 1-3 Jahren.

5. Implantat nach einem der Ansprüche 1-4, wobei das Polymer ein Polymilchsäure aus Poly-L-Milchsäure, Poly-D-Milchsäure und Mischungen davon ausgewählt ist.

6. Implantat nach Anspruch 5, wobei die Polymilchsäure mit einem Molekulargewicht von 70.000 bis 175.000 Daltons, bevorzugt von 120.000 bis 170.000 Daltons, innere Viskosität von 3,4 dl / g, vorzugsweise 3,35-3,65 dl / g, Prozent Restmonomerengehalt von weniger als 0,1%, und der Anteil an restlichem Lösungsmittel von unter 0,01%.

7. Implantat nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gel ein Geliermittel enthält hauptsächlich Carboxymethylcellulose (CMC) oder Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in einer Konzentration von 0,1-7,5 Gew.%, Vorzugsweise 0,1 -5,0 Gew.%.

8. Implantat nach einem der Ansprüche 1-7, verwendet in der rekonstruktiven oder kosmetischen Chirurgie und ästhetische Dermatologie für zum Füllen der Zahnfleisch Falten, feine Linien, Hautrisse und Narben von Akne oder anderen Narben, und in der Zahnmedizin zu füllen.

9. Das Lyophilisat durch Gefriertrocknung erhalten injizierbares Implantat nach einem der Ansprüche 1-7, und in der Lage durch Zugabe von Wasser für Injektionszwecke auf ein Implantat für die subkutane Injektion oder intradermale Verabreichung erholt.

10. Die Lyophilisat nach Anspruch 9, in Kunststoff oder rekonstruktive Chirurgie und in der menschlichen ästhetischen Dermatologie verwendet für zum Füllen der Zahnfleisch Falten, feine Linien, Hautrisse und Narben von Akne oder anderen Narben, und in der Zahnmedizin zu füllen.

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Erscheinungsdatum 01.04.2007gg